《Tip60在脂代謝調控中的作用機制研究》是依託廈門大學，由李陽擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Tip60在脂代謝調控中的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李陽
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
脂肪的正常儲存與合理利用是機體維持能量與物質代謝穩態的關鍵因素。脂代謝的紊亂也是引起肥胖、糖尿病等一系列代謝紊亂病的重要原因。儘管脂代謝的合成與分解通路已經被基本解析，其具體調控機理的闡述還處於初步階段。我們的前期研究發現，Tip60S86A基因敲入小鼠體內的脂肪含量與野生型小鼠相比出現了顯著的降低，Tip60穩定低表達的細胞在外源脂肪酸處理時細胞內脂肪的積累能力受到了大幅削弱，這些證據提示我們Tip60在脂肪積累過程中可能發揮著十分重要的作用。我們擬套用分子生物學、生化重組和細胞生物學方法，結合小鼠模型和細胞實驗，研究Tip60調控脂代謝的分子機制，加深我們對脂代謝調控方式的認識，為我們進一步理解肥胖和糖尿病的發生機理做出貢獻。
結題摘要
肥胖的特徵之一是脂肪組織中過量的脂肪酸通過脂肪合成途徑轉化成甘油三酯。然而，目前對機體如何感知脂肪酸以及脂肪酸如何促進脂類合成的機制還知之甚少。本研究構建了乙醯轉移酶Tip60第86位磷酸化位點突變的基因敲入小鼠（Tip60SA/SA），並發現該突變小鼠與野生型小鼠相比其機體脂肪含量急劇減少（下降60 %左右）。而且，該突變小鼠能顯著抵禦高脂誘導的肥胖，同時改善高脂誘發的代謝紊亂包括緩解脂肪肝和改善胰島素抵抗。同時，該研究發現，由於乳汁中脂肪含量急劇降低，導致Tip60SA/SA母鼠無法正常哺育幼崽。機制上，在脂肪酸或高脂刺激下，Tip60能直接乙醯化磷脂酸磷酸酶lipin 1，而lipin 1具有催化磷脂酸去磷酸化合成甘油二酯，進而參與甘油三酯合成的功能。接著，乙醯化修飾後的lipin 1，從細胞溶質轉運到內質網相關的膜（內質網是脂肪合成的場所）上，從而促進脂肪的合成。本研究還進一步揭示了去乙醯化酶SIRT1能夠去乙醯化lipin 1，進而抑制lipin 1的內質網轉運，從而抑制脂肪的合成。因此，本研究發現了一條Tip60參與並介導lipin1乙醯化修飾調控脂肪合成的作用機制，這或許能為治療肥胖提供新的思路。
