《TSHR信號通路對分化型甲狀腺癌失分化的影響機制研究》是依託上海交通大學，由馮方擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TSHR信號通路對分化型甲狀腺癌失分化的影響機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馮方
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
分化型甲狀腺癌失分化而出現攝碘功能障礙是制約131I治療效果並導致其預後變差的主要原因。通過上調NIS蛋白以促進甲狀腺癌細胞攝碘的方法效果欠佳，而從MAPK、PI3K等信號通路途徑的角度亦未能明確闡述失分化發生的機制。本小組在前期工作中發現TSHR的表達異常影響甲狀腺癌細胞株攝碘，結合國內外最新研究成果，我們構想TSHR信號通路異常可能在甲狀腺癌失分化過程中扮演非常重要的角色。本項目從通過對TSHR基因表達和蛋白功能的檢測，TSH-TSHR通路的下游信號的改變，包括四種G蛋白亞基激活進行一系列研究，以期發現TSHR蛋白表達及信號通路對甲狀腺癌失分化的影響，並深入研究TSHR通路與BRAF、PI3K通路之間的相互關係，同時將激活型TSHR基因轉染入甲狀腺癌細胞，觀察細胞攝碘及131I治療療效改善情況。最終，從新的角度闡述分化型甲狀腺癌失分化的分子機制，並探尋有效的使其再分化的方法。
結題摘要
分化型甲狀腺癌失分化而失去攝碘功能，使I-131治療無效，並導致其預後變差，而其機制尚未明確。通過上調NIS蛋白以促進甲狀腺癌細胞攝碘的方法效果不佳，而單純從MAPK、PI3K等信號通路途徑的角度亦未能明確闡述失分化發生的機制。在此項目中，本小組使用各種分化成度不同的甲狀腺癌細胞株，包括甲狀腺乳頭狀癌細胞株TPC1、甲狀腺濾泡狀癌細胞株FTC-133、低分化甲狀腺乳頭狀癌細胞株BCPAP和未分化甲狀腺癌細胞株8505C等，通過對其TSH-TSHR信號通路、NIS等甲狀腺攝碘蛋白、細胞株的攝碘功能、細胞株的轉移和侵襲能力等的研究，並將野生型和突變型的TSHR轉染入甲狀腺癌細胞進一步觀察上述各指標。研究發現，甲狀腺癌細胞株的攝碘能力和侵襲性和TSHR的表達以及TSHR信號通路的異常激活相關。TSHR的低表達和非經典的G12/13、Gq/11等G蛋白的異常激活，影響甲狀腺癌細胞株NIS等甲狀腺特異蛋白的表達和細胞內異常定位，並影響的攝碘能力，同時增加RhoGTPase而增加細胞轉移能力和侵襲能力。這一過程並與PI3K信號通路相互作用，進一步影響NIS等蛋白的細胞內定位和增加細胞的侵襲能力。本項目首次發現TSH-TSHR非經典信號通路的異常激活，一方面導致甲狀腺分化蛋白，如NIS、Tg、TPO等的表達下降影響細胞攝碘，在甲狀腺癌失分化中扮演者極其重要的作用，另一方面TSH-TSHR非經典通路的異常激活同PI3K/Akt/mTor信號通路相互作用，進一步增加細胞轉移和侵襲能力，一方面回答了甲狀腺癌失分化的原因，另一方面還回答失分化甲狀腺癌預後下降的原因。同時指出，單純將NIS導入甲狀腺細胞中以再分化治療，但是如果NIS 無法定位至細胞表面，不但無法解決甲狀腺攝碘問題，反而將會進一步增加細胞的侵襲性。 針對TSHR的治療將為失分化甲狀腺癌的治療提供新的途徑。
