特徵,分類,TMPRSS與疾病,TMPRSS與耳聾,TMPRSS與癌症,TMPRSS與貧血,TMPRSS與高血壓,TMPRSS展望,
特徵
TMPRSSs基本結構類似，C端蛋白酶結構域在胞外，N端位於胞內 ,還擁有單跨膜結構域 ,差異之處在於主幹區。TMPRSSs具有多種重要生理功能 ,功能異常可造成耳聾、 癌症、 貧血和高血壓等多種疾病。
分類
自 1988年發現第一個跨膜絲氨酸蛋白酶 TM2PRSS1(hepsin) (Leytus等. 1988)以來 ,至今已在人、小鼠和大鼠中發現二十多個成員 ,僅人類就有十幾種 (表 1)。MPRSS表達具有明顯組織特異性 , TM2PRSS6主要在胎兒和成年肝臟中表達 (Velasco等.2002) ,而 TMPRSS10 主要存在於心臟 ( Yan 等.1999) ,這種表
達模式說明不同 T MPRSS參與不同生理過程。T MPRSS家族成員在分子量上差別巨大 ,如人 T MPRSS1 包含 417 個胺基酸殘基 , 而 TM2PRSS10由 1042個胺基酸構成 ,兩者相差1倍以上 ,但基本結構卻高度相似 ,均含四部分 ,從N端到C端依次為短細胞質結構域、 跨膜結構域、主幹區和絲氨酸蛋白酶結構域 ,後兩者位於胞外 ,不同成員區別主要集中於主幹區。
TMPRSS與疾病
雖然TMPRSS發現時間不長 ,且作用機制和生理功能還未完全闡明 ,但使用遺傳學及相關方法已發現多個成員功能異常可導致疾病的發生 ,突出了它們的重要性 (表 1)。
TMPRSS與耳聾
很早就發現 T MPRSS3與耳聾有密切關係,對 59個巴基斯坦先天性感覺神經性耳聾家庭研究發現 4個家庭存在 T MPRSS3基因突變 (Ben2Yosef等. 2001) ,在其他地區研究也得到類似結果。對 T MPRSS3基因編碼蛋白酶結構域的鹼基突變小鼠觀察發現 ,表皮 amiloride敏感鈉通道活性明顯下降 ,這導致內耳鈉離子電流降低而耳聾(Guipponi等. 2002)。對 16個 T MPRSS研究發現 ,除 T MPRSS3外，T MPRSS1、2、5和10等也與聽覺相關,TMPRSS1缺陷小鼠相對於正常小鼠聽力明顯降低 (Guipponi等. 2007)。
TMPRSS與癌症
由於蛋白酶可降解細胞外基質 ,從而增加了細胞在組織內遷移和擴散能力 ,這意味著 TMPRSS可能參與癌細胞增殖、 遷移和侵襲過程。已鑑定多個TMPRSS與癌症有關，如TMPRSS1、2、3、4、6、11e和14等 ,從而使TMPRSS正在成為癌症生物學研究的一個熱點。
cDNA晶片檢測發現前列腺癌細胞 TMPRSS1表達增加 ,且TMPRSS1蛋白含量與腫瘤惡性程度密切相關 (Dhanasekaran等. 2001) ,在歐洲前列腺癌高發人群中發現存在TMPRSS1單核苷酸多態性 ,此外腎細胞癌和卵巢癌等多種癌症中均發現存在TMPRSS1過表達。當前認為TMPRSS1可作為前列腺癌早期診斷的生物標記。
TMPRSS2與前列腺癌有密切關係。染色體重排可造成癌症發生 ,這是因為往往引起某些基因異常激活。兩個ETS轉錄因子ERG和ETV1在前列腺癌中表達增加 ,這是由於染色體重排使TMPRSS2基因位於 ETS轉錄因子基因上游 ,而 T MPRSS2存在一個雄激素反應啟動子元件 ,這樣雄激素刺激可導致ETS轉錄因子過表達 ,細胞分裂加速而造成前列腺癌。研究發現許多前列腺癌病人體內確實存在TMPRSS2基因與ETS轉錄因子基因融合現象 ,這說明TMPRSS2異常可導致前列腺癌發生。
在卵巢癌中 , T MPRSS3的一種亞型表達較正常卵巢組織或卵巢腺瘤表達明顯增加 ( Sawasaki等.2004)。在乳腺癌和胰腺癌細胞中也檢測到TM2RSS3的異常表達。然而該方面數據較少 ,尚需深入研究。
TMPRSS4在胰腺癌中表達顯著升高 ,而在正常組織表達較少或不表達 ,這說明 T MPRSS4與癌症惡性程度相關(Wallrapp等. 2000)。T MPRSS4過表達誘導了 E2 鈣粘蛋白介導的細胞粘連喪失 ,從而促進表皮細胞 /間質細胞間過渡 ,造成癌細胞轉移能力、侵襲性和惡性程度都明顯增加。
TMPRSS與貧血
TMPRSS6表達具有肝臟特異性 ,其基因突變可造成人難治性缺鐵性貧血(ironrefractory iron deficiency anemia, IRIDA)的發生(Finberg等. 2008) ,而 TMPRSS6基因突變小鼠也具有嚴重缺鐵和貧血表型,對貧血病人和突變小鼠單純給予高鐵飲食都無法完全改善貧血 ,這說明TMPRSS6基因突變破壞了機體在缺鐵情況下的鐵吸收 ,從而導致貧血。
TMPRSS與高血壓
TMPRSS10主要存在於心臟，它可將前心鈉素 (atrial natriuretic peptide,ANP)適當酶切而激活 ,從而參與血壓調節 (Yan等.2000)。TMPRSS10基因敲除小鼠雖在胚胎期和出生後表現正常 ,但成年後卻出現高血壓 ,高鹽飲食使高血壓加重 ,小鼠妊娠後期出現蛋白尿和嚴重高血壓 ,生命後期心臟功能出現衰退最終造成心臟肥大,這說明 T MPRSS10是維持血壓及心臟正常功能的重要因素之一。
