《TLR4在高糖加重缺血性腎小管損傷中的作用及機制》是依託武漢大學，由彭建平擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TLR4在高糖加重缺血性腎小管損傷中的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：彭建平
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
臨床研究證實：糖尿病患者發生缺血性腎損傷後，腎損傷程度遠重於非糖尿病患者，但相關機制不明。申請人前期研究顯示：糖尿病小鼠發生缺血性腎損傷後，血肌酐、尿素氮及腎小管上皮細胞凋亡率均遠高於非糖尿病小鼠，且腎損傷程度與小鼠空腹血糖成正比，提示高血糖在此過程中起重要作用。但高糖加重缺血性腎損傷的機制尚不清楚。缺血性腎損傷時腎小管上皮細胞TLR4蛋白表達升高，TLR4可通過促進缺血性腎損傷過程中的炎症反應，加重腎損傷程度，提示TLR4炎症反應通路在缺血性腎損傷過程中起重要作用；同時研究提示高糖或糖尿病可增加腎小管細胞TLR4蛋白表達。高糖或糖尿病加重缺血性腎損傷是否也與TLR4蛋白上調、炎症反應增強相關呢？本課題擬在前期研究的基礎上，重點研究TLR4炎症反應通路在高糖加重缺血性腎損傷中的作用，並尋找有效方法抑制TLR4炎症反應通路，從而減輕糖尿病患者發生缺血性腎損傷後腎臟損傷程度。
結題摘要
臨床研究證實：糖尿病患者發生缺血性腎損傷後，腎損傷程度遠重於非糖尿病患者，但相關機制不明。申請人前期研究顯示：糖尿病小鼠發生缺血性腎損傷後，血肌酐、尿素氮及腎小管上皮細胞凋亡率均遠高於非糖尿病小鼠，且腎損傷程度與小鼠空腹血糖成正比，提示高血糖在此過程中起重要作用。但高糖加重缺血性腎損傷的機制尚不清楚。本課題擬在前期研究的基礎上，重點研究TLR4炎症反應通路在高糖加重缺血性腎損傷中的作用，並尋找有效方法抑制TLR4炎症反應通路，從而減輕糖尿病患者發生缺血性腎損傷後腎臟損傷程度。 體外研究實驗結果顯示：NRK-52E腎小管上皮細胞經低糖（5.5mM），高糖（30mM）培養基處理後，高糖組細胞TLR4表達水平升高，使用抗黴素A誘導小管細胞發生凋亡，高糖組NRK-52E腎小管上皮細胞凋亡水平及caspase活性水平要顯著高於低糖組細胞；凋亡損傷後，NRK-52E細胞TLR4蛋白、TLR4 mRNA、MCP-1、MyD88水平均升高，高糖組細胞凋亡後的TLR4蛋白、TLR4 mRNA、MCP-1、MyD88水平顯著高於低糖組細胞。TLR4抑制劑TAK242或TLR4 shRNA可顯著降低高糖組細胞經抗黴素A誘導的細胞凋亡水平。 體內研究結果顯示：Akita糖尿病小鼠及非糖尿病小鼠發生急性缺血性腎損傷後，糖尿病小鼠肌酐及尿素氮水平顯著高於非糖尿病小鼠，腎組織TLR4、MCP-1、MyD88蛋白水平顯著升高，缺血性腎損傷後Akita糖尿病小鼠TLR4蛋白表達水平顯著高於非糖尿病小鼠，TLR4抑制劑TAK242可有效抑制糖尿病小鼠缺血性腎損傷後TLR4高表達，同時TAK242可有效降低Akita糖尿病小鼠缺血性腎損傷後的肌酐、尿素氮及腎小管細胞凋亡水平，並降低MCP-1、MyD88蛋白水平。 以上研究證實：高糖或糖尿病可通過激活TLR4蛋白，增強TLR4介導的炎症反應，從而加重缺血性腎小管損傷的程度，TLR4抑制劑可有效減輕糖尿病小鼠缺血性腎損傷後腎損傷程度。提示尋找有效方法抑制TLR4炎症反應通路，對於減輕糖尿病患者缺血性腎損傷的程度、延緩糖尿病患者進展至終末期腎病的速度具有重要的意義。
