《HMGB1-TLR4-caspase-8在外傷性視神經病變中的作用及分子機制研究》是依託中山大學，由鄭永欣擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1-TLR4-caspase-8在外傷性視神經病變中的作用及分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭永欣
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
外傷性視神經病變（TON）是常見的致盲眼病之一，治療棘手。我們前期研究表明，HMGB1-TLR4信號通路在TON中發揮重要作用。最近和報導Caspase-8和NLRP3是TLR4重要下游信號通路，在神經炎症中發揮促進作用，而NLRP3能夠調控HMGB1的釋放。小膠質細胞（MG）在神經系統炎症中發揮關鍵作用。我們前期研究證明HMGB1可在體外通過活化MG的TLR4,上調Caspase-8和NLRP3，促進炎症因子釋放。因此推測：外傷導致HMGB1釋放，激活MG的TLR4,激活caspase-8/NLRP3,進一步分泌HMGB1，促進神經炎症反應，加重TON；靶向阻斷HMGB1/TLR4/Caspase-8/NLRP3/HMGB1正反饋通路（HTCNH）可減輕TON。本課題擬通過基因敲除等靶向阻斷HTCNH通路，明確其在TON中的作用，為TON提供新的治療靶點。
結題摘要
目的：高遷移率族蛋白box-1（HMGB1）是一種非組蛋白染色體結合蛋白，具有危險相關分子模式（danger-associated molecular pattern，DAMP）的作用，可促進腦損傷的主要致病機制神經炎症。我們檢測了HMBG1是否促進了視神經損傷後小鼠視神經節細胞（RGCs）的凋亡和局部炎症。方法與結果：ONC後觀察小鼠眼RGCs凋亡、HMGB1表達、應激激活轉錄因子NF-κB、促炎介質TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS的變化。在ONC模型眼玻璃體腔注射人重組HMGB1（hrHMGB1）或HMGB1中和抗體盒A，測定上述因素。視神經損傷可顯著提高HMGB1、NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6和iNOS的表達水平。hrHMGB1可使這些反應加劇，而Box A可使這些反應逆轉，ONC可降低RGCs的存活率。hrHMGB1治療後生存率較低，而Box A治療後生存率提高。結論：TON可增加HMGB1的表達，引起RGC細胞凋亡和炎症反應。局部套用HMGB1中和抗體可抑制RGCs凋亡，減輕炎症反應，有望成為治療TON的有效途徑。
