《TIMP-3-Wnt/β-catenin通路調控妊娠早期母-胎界面DCs分化的機制研究》是依託山東大學，由邵倩倩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TIMP-3-Wnt/β-catenin通路調控妊娠早期母-胎界面DCs分化的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：邵倩倩
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
妊娠早期母-胎免疫耐受的建立是妊娠成功的關鍵。妊娠局部未成熟樹突狀細胞（imDCs）數量增多，參與維持母-胎耐受。基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）在髓系免疫細胞成熟中發揮重要作用，我們及其他課題組均發現TIMP-3在單核向DCs分化過程中被誘導表達，並調控其分化與功能（Blood，2012）。妊娠早期母胎界面TIMPs高表達，可能與啟動子區甲基化水平有關，但在免疫耐受中的作用和機制尚不清楚。Wnt/β-catenin通路是髓系免疫細胞成熟的關鍵通路，TIMPs能致其失活而影響細胞分化，但尚不清楚是否調節imDCs的免疫功能。本研究擬在前期工作基礎上，進一步研究TIMP-3-Wnt/β-catenin通路對妊娠早期母-胎界面imDCs擴充及功能的調控，並綜合分析TIMP-3表觀遺傳修飾與母-胎耐受的關係。本項目將為揭示母-胎耐受的形成及維持機制提供重要理論依據，為防治病理性妊娠提供新策略。
結題摘要
妊娠過程中，未成熟樹突狀細胞（imDCs）在母胎界面的浸潤數量顯著增多，在母胎耐受中發揮重要作用，但其擴充來源目前尚不清楚。基質金屬蛋白酶抑制劑3（TIMP-3）在包括樹突狀細胞在內的髓系免疫細胞的分化成熟過程中發揮重要作用。妊娠局部存在TIMP-3的高表達。本研究探究了妊娠微環境對樹突狀細胞成熟及TIMP-3表達的調控作用及相關機制，發現蛻膜基質細胞上清或間接共培養均顯著促進imDCs表面TIMP-3的表達，並影響DCs表型和細胞因子分泌譜。進一步研究發現蛻膜基質細胞分泌的多種細胞因子參與TIMP-3的表達調控。此外，人妊娠早期滋養細胞系HTR-8/SVneo也對DCs的表型和功能存在顯著影響，並促進CD14+單核細胞向髓系來源抑制細胞（MDSC）的分化。妊娠微環境中的特徵性因子與妊娠結局密切相關，某些特殊因子表達異常可導致病理性妊娠的發生。本研究發現妊娠早期高瘦素微環境可與體外環境中促進人妊娠滋養細胞的侵襲活性；而子癇前期胎盤組織中補體反應基因-32（RGC32）表達顯著下調，並影響滋養細胞的侵襲活性。妊娠早期胎盤植入過程與腫瘤細胞的侵襲行為存在相似性，本研究探究了巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）在人結腸癌細胞與腫瘤浸潤巨噬細胞相互作用中扮演的重要角色。總之，本研究從多角度探究了妊娠微環境對局部浸潤免疫細胞功能活性的調控，尤其首次發現TIMP-3在蛻膜基質細胞調控DCs成熟及活性中發揮的重要作用，為母胎耐受及病理性妊娠相關機制的理解做出了有價值的補充。
