TGFbeta信號非依賴Smad3核定位的機制與功能研究

《TGFbeta信號非依賴Smad3核定位的機制與功能研究》是依託同濟大學，由劉玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：TGFbeta信號非依賴Smad3核定位的機制與功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：劉玲
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

TGFβ通路作為一條重要的信號轉導途徑在細胞增殖、分化及體內組織器官發育的過程中起關鍵作用。一般認為，TGFβ信號是通過其受體的絲-蘇氨酸蛋白激酶活性，催化下游效應分子Smad2或Smad3磷酸化，磷酸化後的Smad2/3從胞漿轉位到胞核，進而作為轉錄因子調控靶基因的表達。我們的研究發現在沒有外在TGFβ作用的條件下，Smad2主要分布於胞漿，而Smad3主要分布於胞核。更重要的是TGFβ及Smad羧基末端的磷酸化只能調控全長Smad2的核漿分布，而不影響Smad3的分布。因而我們認為和傳統的理論一致，Smad2通過胞漿-胞核轉位介導了TGFβ的信號，而Smad3可能存在TGFβ信號非依賴的生理功能。研究清楚TGFβ非依賴Smad3胞核分布的分子機制及其潛在的生理功能是對當前TGFβ這一傳統的信號通路的有力補充。

結題摘要

TGFβ通路作為一條重要的信號轉導途徑在細胞增殖、分化及體內組織器官發育的過程中起關鍵作用。傳統認為，TGFβ信號是通過其受體的絲-蘇氨酸蛋白激酶活性，催化下游效應分子Smad2或Smad3磷酸化，磷酸化後的Smad2/3從胞漿轉位到胞核，進而作為轉錄因子調控靶基因的表達。我們的研究發現Smad2主要分布於胞漿，而Smad3缺少一段胺基酸的序列，主要分布於胞核。Smad3的胞核分布不依賴於TGFβ信號分子，不依賴於Smad4及自身羧基末端的磷酸化。在早期神經發育過程中，與Smad2促進中內胚層分化不同，Smad3促進神經外胚層的分化。我們的研究證明Smad3在胞內定位、信號轉到與胚胎分化中的作用與Smad2不同，我們提出TGFβ非依賴Smad3胞核分布的分子機制及促進神經分化的作用是對當前TGFβ這一傳統的信號通路的有力補充。此外我們通過研究發現人腦進化符合背側抑制腹側，腹側通過信號去除背側抑制的進化模式以及構建了高效的雙gRNA聯合Case9系統進行人幹細胞的基因剪下，為幹細胞臨床轉化提供了很好的平台。