《Skp2泛素化RIPK1參與結直腸癌細胞5-Fu耐藥的分子機制》是依託中南大學，由於新芳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Skp2泛素化RIPK1參與結直腸癌細胞5-Fu耐藥的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：於新芳
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
結直腸癌是我國第五大致死性惡性腫瘤，5-Fu化療耐藥是導致結直腸癌治療失敗的重要原因。本項目前期研究發現在5-Fu敏感和耐藥結直腸癌細胞內，5-Fu誘導的程式性壞死發生了明顯改變。本項目將以泛素E3酶Skp2調控RIPK1的泛素化為切入點，從RIPK1的蛋白表達及功能活化兩個方面研究Skp2對結直腸癌細胞5-Fu耐藥的調控。確定Skp2通過影響RIPK1的生物學功能，從而抑制程式性壞死，導致結腸癌細胞5-Fu耐藥的分子機制。並利用裸鼠移植瘤模型，在體內證實Skp2-RIPK1介導的程式性壞死抑制對結直腸癌5-Fu耐藥的重要性。本研究將從程式性壞死及5-Fu化療抵抗的角度闡明Skp2的生物學功能，為克服結直腸癌5-Fu耐藥的臨床治療提供理論基礎和實驗證據。
結題摘要
Skp2 (S-phase kinase-associated protein 2) 屬於F-box蛋白家族，是E3連線酶SCF Skp2複合物的重要組成成分，具有識別底物並誘導其泛素化的生物學功能 。文獻報導Skp2在乳腺癌，前列腺癌，肝癌和結直腸癌等多種腫瘤中高表達，並與病人預後不良相關。Skp2高表達促進腫瘤細胞的增殖，凋亡抑制及侵襲轉移等。Skp2參與結直腸癌的化療耐藥的分子機制還未見報導。本項目研究發現，Skp2在多株5-Fu耐受的結直腸癌細胞內過表達。Skp2與RIPK1在結直腸癌耐藥細胞系的表達負相關，程式性壞死抑制劑可以部分緩解5-Fu誘導的細胞死亡，提示5-Fu可以激活程式性壞死促進腫瘤細胞死亡。本項目通過細胞增殖實驗，軟瓊脂克隆形成實驗，免疫共沉澱，免疫印跡，體內泛素化實驗系統探討了過表達Skp2與結直腸癌5Fu耐藥的分子機制。利用裸鼠移植瘤實驗，進一步證實了過表達Skp2對結直腸癌細胞體內化療耐受的重要性。本項目取得的創新性發現為結直腸癌的臨床化療增敏提供了新的思路。
