信號傳導及轉錄激活蛋白( signal transducer and activator of transcription)，即STAT。是一種能與DNA結合的蛋白質獨特家族。含有SH2和SH3結構域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結合。當STAT被磷酸化後，發生聚合成為同源或異源二聚體形式的活化的轉錄激活因子，進入胞核內與靶基因啟動子序列的特定位點結合，促進其轉錄。已克隆成功4種JAK(JAK13和Tyk2)與7種STAT(STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6)。
基本介紹
- 中文名：信號傳導及轉錄激活因子
- 外文名：Signal transducers and activators of transcription
- 縮寫：STAT
- 組成：SH2和SH3結構域
- STAT家族：包括7個結構和功能相關的蛋白
- 領域：生命科學
簡介,功能區段,STAT的生物學特徵,活化STAT抑制蛋白,細胞因子信號抑制蛋白( SOCS),STAT與疾病發病,STAT與疾病治療,
簡介
信號傳導及轉錄激活蛋白( signal transducer and activator of transcription)，即STAT。是一種能與DNA結合的蛋白質獨特家族。通常對各種細胞外的細胞因子和生長因子信號做出應答，是一類含有能與磷酸化酪氨酸結合的SH2信號分子。STAT是核內轉錄因子。但在靜息細胞中，STAT存在於胞質中。STAT分子被激活後，形成二聚體進入細胞核。參與調控基因表達特別是在IFN作為信號分子的細胞中，STAT可以被激活，作為一種被誘導的轉錄因子，表現出多種特異的功能。
功能區段
STAT家族包括7個結構和功能相關的蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。哺乳動物的STATl- STAT6分子在結構上可分為以下幾個功能區段：
①N端的保守序列，是STAT二聚化和STAT二聚體相互作用的結構域；
②捲曲螺旋結構域，是STAT與其他已結合於靶啟動區的轉錄因子相互作用的功能域；
③DNA結合結構域，位於400～500胺基酸殘基之間；
④LD結構域（接頭結構域），主要參與轉錄調節功能；
⑤SH2結構域，位於600～700胺基酸殘基之間，具有高度的保守性；
⑥c端的轉錄活性功能結構域，在該結構域也存在絲氨酸磷酸化位點。
其中SH2結構域是最保守也是對其功能最重要的區段，這個核心序列中的Arg殘基可直接結合另一分子上的磷酸酪氨酸殘基，從而介導兩個分子之間的連線。當細胞因子刺激受體後JAK被激活，催化受體上的某些酪氨酸殘基磷酸化，SH2結構域即可與受體的磷酸化酪氨酸殘基結合，使JAK與STAT接近，並催化STAT的Tyr701殘基磷酸化。
STAT的生物學特徵
STAT含有SH2和SH3結構域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結合。當STAT被磷酸化後，發生聚合成為活化的轉錄激活因子形式，進入胞核內與靶基因結合，促進其轉錄，它在信號轉導和轉錄激活上發揮了關鍵性的作用。
活化STAT抑制蛋白
活化STAT抑制蛋白(protein inhibitor of activated STAT，PIAS)家族是一組能與STAT結合的蛋白質，目前已發現5個成員，PIAS1、PIAS3、PIASy、PIASxa和PIASxb。PIAS主要通過競爭性結合STAT3而發揮調控作用。可與活化的STAT二聚體結合，阻斷該二聚體與DNA結合，抑制有STAT3介導的基因轉錄。Saydmohammed通過薑黃素活化PIAS3抑制JAK-STAT信號通路，降低STAT3磷酸化從而抑制腫瘤細胞生長。
細胞因子信號抑制蛋白( SOCS)
細胞因子信號抑制蛋白( SOCS)家族，是細胞因子JAK/STAT信號通路中的抑制藥。 目前發現至少由8種蛋白組成：SOCSl-SOCS7及CIS，是STAT激活的靶基因產物，SIAT激活誘導SOCS表達，表達的socs又以負反饋的形式，通過阻斷JAK激酶與細胞因子受體結合的活性，也可通過泛素化，以及促進蛋白酶體降解JAK、STAT蛋白複合物等途徑，抑制JAK/STAT信號通路的活化。因此確立SOCS3家族在健康和疾病中重要作用，將會是人類腫瘤攻克過程中新的治療策略。
STAT與疾病發病
STAT生物學功能可針對細胞因子的反應中發揮作用，也可調控生長因子的活化。通過基因敲除小鼠模型等手段，研究發現：
①STAT1缺陷，不能傳導IFN信號，小鼠先天性對病毒或細菌感染無反應，不能產生IFN-a和只能產生低量的IFN-lr。
②STAT2缺陷，小鼠胚胎形成障礙。
③STAT4缺陷．Thl細胞不能正常分化成熟和產生細胞因子。
④STAT6缺陷，Th2細胞不能正常分化成熟及產生細胞因子。
⑤STAT5a缺陷則會導致乳腺發育障礙。
⑥STAT4-STAT6的聯合缺陷則會導致假性Th2細胞分化。
⑦STATl-STAT2聯合缺陷則會出現雌性不孕，體積變小，脾大等。
⑧對嚴重免疫缺陷綜合徵患者的淋巴細胞研究發現JAK3的基因發生了突變。
⑨STAT6的突變會導致STAT6在沒有IL-4刺激下白髮磷酸化活化，並能轉入核內與DNA結合，導致遺傳性過敏性疾病。
⑩在白血病AIJL、AML巾有STAT1、STAT3、STAT5的活化，ALL以STAT5為主，而AML則以STAT1、STAT3為主。此外，血管緊張素Ⅱ可誘導心肌細胞表達JAK2和STAT3，在肥大的心肌細胞中JAK2和STAT3發生了持續的活化，用JAK2 cDNA轉染心肌細胞，在一定條件下可促進心肌細胞的肥大。
STAT與疾病治療
在經HTLV-l轉化的成年人T細胞中，JAK3、STAT1、STAT3、STAT5發生了持續的表達和磷酸化活化，並且細胞依賴於JAK3和STAT生長，用JAK3抑制藥CT2576可有效抑制細胞增殖，並誘導細胞凋亡。Karyn等報導，Leflunomide是通過抑制JAK3和STAT6的活化而抑制LPS -IL-4誘導的lgGl產生。
