《SOX4在去勢抵抗性前列腺癌中的作用及其機制研究》是依託山東大學，由韓博擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SOX4在去勢抵抗性前列腺癌中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓博
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌（PCa）治療領域的難點，患者預後差。SOX4基因是參與胚胎髮育和幹細胞維持的轉錄因子，在多種惡性腫瘤中過表達。本課題組前期報導了SOX4可與其它癌基因協同促進PCa的侵襲和轉移。最近我們發現，SOX4在CRPC組織、長期雄激素剝奪條件下的PCa細胞和其誘導生成的腫瘤幹細胞中表達水平均顯著升高,提示SOX4可能通過雄激素受體(AR)依賴和AR非依賴（涉及腫瘤幹細胞形成/維持）途徑參與CRPC的發生和發展。為闡明SOX4在CRPC中的作用和機制，本課題擬分析SOX4在CRPC中過表達的病理學特徵和分子機制；體內外實驗觀察SOX4在CRPC發生髮展中的生物學功能及與雄激素-AR通路的關係；研究SOX4對PCa腫瘤幹細胞形成、維持及自我更新的作用；系統篩選SOX4調控的靶基因和miRNA；整合併建立CRPC中SOX4表達相關的轉錄程式及個性化調控網路。
結題摘要
去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌（PCa）治療領域的難點，患者預後差。本研究運用免疫組化及生物學信息學資料庫分析，miRNAseq、染色質免疫沉積（ChIP），螢光素酶報告實驗、western-blot及裸鼠成瘤模型等體內外實驗方法，發現：（1）與雄激素依賴性前列腺癌（HDPC）相比較，SOX4在CRPC中高表達。與LNCaP細胞相比，SOX4在LNCaP-AI細胞中高表達。（2）SOX4是雄激素抑制性基因且雄激素剝奪可誘導SOX4表達，SOX4促進CRPC細胞增殖、遷移和侵襲。（3）SOX4可通過調控HOXA9、STK33、EZH2表達促進前列腺癌進展。（4）CUL4B和SOX4在PCa組織均表達上調，並與惡性進展高度相關，即CUL4B及SOX4過表達與高Gleason評分（Gleason＞7）及遠處轉移呈顯著相關。（5）體內外實驗表明CUL4B及SOX4均可促進PCa細胞增殖、浸潤和轉移。（6）CUL4B可通過表觀遺傳抑制miR-204表達正向調控SOX4表達。反之，SOX4可通過轉錄激活機制上調SOX4的表達，形成正反饋環路。此環路可進一步激活Wnt通路，進而促進PCa惡性進展。（7）Wnt通路抑制劑LGK974可顯著抑制CUL4B介導的PCa細胞增殖及轉移。臨床樣本也進一步證實，與CUL4B-/SOX4-（CUL4B和SOX4均低表達）組相比，CUL4B+/SOX4+組（CUL4B和SOX4均高表達）PCa患者預後更差。（8）SOX4可以正向調節miR-17-92的表達， SOX4過表達可以促進CRPC細胞LNCaP-AI增殖與遷移。（9）RB1是SOX4的下游靶基因，miR-17-92中的miR-17，miR-20a可以結合到RB1的3’UTR區並調控RB1的表達。（10）SOX4蛋白水平與miR-19a和miR-20a的表達水平呈正相關，與RB1蛋白的表達成負相關。因RB1的缺失在CRPC和NEPC的發生和發展中發揮重要作用，提示SOX4可能在上述轉型中發揮重要作用。上述結果以SOX4研究為核心，探討了其在CRPC發生髮展和演進過程中的病理學特徵及分子機制，從而為前列腺癌特異性診斷標誌物及預後標誌物的識別，分子分型的建立和治療新靶點的篩選提供了重要實驗依據。
