《乳腺癌非隨機性融合基因的鑑定及特性分析的研究》是依託山東大學，由韓博擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：乳腺癌非隨機性融合基因的鑑定及特性分析的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓博
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癌症研究的中心任務之一是識別在腫瘤發生中發揮驅動作用的基因改變。它們常常可以作為特異性診斷標誌物和治療新靶點，例如慢性粒細胞白血病的BCR - ABL。因易位所致的基因重排和融合基因形成是腫瘤常見的染色體改變之一，但一般認為只在血液病、淋巴瘤和肉瘤中發揮重要作用。最近，隨著前列腺癌TMPRSS2-ETS和肺癌EML4-ALK等致病性融合基因的被發現，人們認識到其它上皮癌中可能也存在類似發病機制。本研究擬整合我們先前創立的ConSig算法在內的多種生物信息學技術，在乳腺癌中預測可能的非隨機性重排基因。然後在涵蓋大樣本乳腺癌病人（n＞100）的微陣列平台上，對上述候選基因和ETS家族成員進行高通量FISH篩選。繼而對發現的非隨機性重排基因做進一步鑑定，識別其融合伴侶，分析融合基因的結構、生物學功能、相關信號傳導調控機制及與臨床病理學指標的關聯；探討其作為腫瘤標誌物和臨床治療靶點的潛在套用價值。
結題摘要
本研究採用螢光原位雜交技術（FISH）、免疫組織化學技術（IHC）染色質免疫共沉澱（ChIP）、組織微陣列（TMA）、SiRNA干擾、基因過表達等分子生物學技術，發現：（1）我國乳腺癌患者中，ETS基因重排涉及ETV6、ETV5、SPDEF等轉錄因子。其中，ETV6重排發生率為1.5%（1/67）。66.7%（3/4）的分泌性乳腺癌患者有NTRK3-ETV6基因融合。ETV5和SPDEF基因5’端缺失的發生率分別為2.7%（2/74）和1.4%（1/72）。我們認為ETS家族成員在乳腺癌中重排的發生是稀少的分子事件。（2）我們識別AREG基因和C6orf211基因可能是兩個有趣的雌激素受體（ER）調控的重排候選基因，值得進一步深入的研究。AREG基因在乳腺癌患者群中重排的發生頻率為1.4% （1/71），5’端缺失的發生頻率為1.4% （1/71），5’端探針擴增的發生頻率為2.8% （2/71）。C6orf211基因在乳腺癌患者群中5’端缺失的發生頻率為2.0% （1/50），5’端探針擴增的發生頻率為2.0% （1/50）。（3）我們提出乳腺癌過表達基因中的2個候選重排基因。FGFR1基因在我們的乳腺癌患者群中發生基因重排的頻率為2.1%（2/96）。 FGFR1是miR-573的直接靶基因；miR573可負向調控FGFR1的表達，並抑制腫瘤細胞中FGFR1信號通路。GATA直接調控miR-573的表達。SOX4基因約在21.2% （30/143）的乳腺癌患者群中過表達。SOX4發生基因重排的頻率為1.0%（1/96）。我們發現SOX4是一種新的雄激素抑制性靶基因。在缺乏雄激素環境下，雌激素可以通過誘導SOX4表達以促進前列腺癌細胞的增殖，這提示SOX4可能在去勢抵抗性前列腺癌的過渡過程中發揮重要作用。機制上，我們的數據表明，雄激素受體（AR）信號通路控制SOX4表達，在接受不同配體刺激時，對SOX4表現出不同轉錄調控。這種細胞模型的存在，可以促進雌激素受體ERβ和AR陽性前列腺癌細胞通過誘導SOX4表達而逐漸發展為CRPC。我們的研究系統並建立了我國乳腺癌患者ETS基因重排譜。使用多種生物信息學方法，篩選和識別了AREG、FGFR1、和SOX4等數個乳腺癌非ETS重排候選基因，從而為乳腺癌的新發生機制，分子分型的建立和治療靶點的篩選提供了實驗依據。
