《SALL4在NPMc+ 急性髓系白血病中的作用及分子機制研究》是依託鄭州大學，由湯平擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SALL4在NPMc+ 急性髓系白血病中的作用及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：湯平
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
NPM1 基因是急性髓系白血病中突變率最高的基因，約50-60%的正常核型的急性髓系白血病患者中發生該基因突變。NPM1基因突變導致NPM1蛋白異常胞漿定位（NPMc），因而這種特殊類型白血病稱為NPMc+ AML。目前研究認為NPMc 在白血病發生中發揮癌基因作用，但其參與腫瘤轉化的具體分子機制還有待於深入研究。本課題組在前期研究中發現一個新的NPMc相互作用蛋白SALL4。本項目擬在前期工作基礎上，鑑定SALL4與NPMc作用結構域，通過體內外實驗明確SALL4與NPMc的相互作用，觀察SALL4對NPMc功能及穩定性的影響，並採用一系列細胞模型及動物實驗進一步闡明SALL4與NPMc在急性髓系白血病發生髮展中的具體分子機制。研究結果將可能有助於進一步闡明白血病的發病機制，並有望發現新的急性白血病預後標誌和治療靶點。
結題摘要
原發耐藥或復發是急性髓系白血病（AML）患者傳統化療失敗的主要原因，尋找敏感特異的診斷、預後指標及治療靶點，儘早診斷並實現個體化治療是提高療效的重要手段。本項課題採用Matrigel侵襲實驗、免疫印跡等，研究了miR-125b急性髓細胞白血病細胞生物學功能及作用信號途徑，發現miR-125b 可以通過抑制NF-κB信號通路抑制急性髓細胞白血病細胞的增殖和侵襲及遷移能力，發生G2/M期阻滯，促進急性髓細胞白血病細胞的凋亡。同時採用生物信息學軟體預測、通量的MassARRAY時間飛行質譜技術、雙螢光報告系統檢測研究了傳統主要化療藥物代謝通路相關基因的miRNA結合位點多態性與預後的相關性，發現多態性位點可通過影響miRNA與靶mRNA結合，負調控基因表達，提示miRNA及結合位點多態性在AML發生髮展及藥物治療中發揮重要作用，有望成為AML個體化治療的新靶點。相關成果已發表SCI論文2篇，具體研究結果如下: 1. 體外實驗證實 miR-125b 可以抑制急性髓細胞白血病細胞的增殖和侵襲及遷移能力，發生G2/M期阻滯，促進急性髓細胞白血病細胞的凋亡。 2. miR-125b能夠有效抑制急性髓細胞白血病Kg1a和HL60細胞增殖，促進凋亡是通過抑制NF-κB信號通路。 3. 阿糖胞苷代謝通路相關基因的miRNA結合位點多態性與AML患者誘導化療後CR率、OS及RFS相關，有望成為判斷AML患者預後的新指標。 4. 蒽環類藥物代謝通路相關基因的miRNA結合位點多態性與AML患者化療後發生骨髓抑制、胃腸道反應及心臟毒性相關，可能成為AML患者化療後不良反應的預測因子。 5. 多態性位點rs3734703、rs8139分別通過影響miRNA-5194、miRNA-373-3p與靶mRNA結合，負調控基因SLC29A1、NT5C2的表達，提示miRNA結合位點多態性在AML藥物治療中發揮著重要作用。
