《RANKL/OPG介導內膜癌上皮細胞間質化及孕激素的逆轉機制》是依託上海交通大學，由王玉東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RANKL/OPG介導內膜癌上皮細胞間質化及孕激素的逆轉機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王玉東
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
已知雌激素受體下游的協同因子分別介導他莫西芬對子宮內膜的致癌和對乳腺的抑癌作用；孕激素受體下游的RANKL（核因子κB受體活化因子配體）可介導甲羥孕酮（MPA）誘髮乳腺癌，那么RANKL/OPG（與RANKL的受體RANK競爭結合）如何調節MPA對內膜癌的作用及機制亟需研究。首先分析RANKL/OPG等在人子宮內膜癌和乳腺癌的差異表達，及其與上皮細胞間質化（EMT）的相關性；原代培養內膜癌細胞並與成骨細胞系（分泌OPG）共培養，分析RANKL/OPG介導二者間的相互作用。分別構建RANK-Fluc（螢光素酶）共表達和孕激素受體A沉寂表達的內膜癌細胞系，並建立人內膜癌的裸鼠宮腔原位移植模型，體內、外分析RANKL/OPG介導MPA對內膜癌細胞生物學行為和EMT信號途徑的調節，及其在內膜癌發展和轉移中的作用。該研究有望明確內膜癌對孕激素治療和耐藥的分子機制，以及內膜癌發生與骨代謝間的分子聯繫。
結題摘要
子宮內膜癌（endometrial cancer, EC）是女性生殖系統最常見的三大惡性腫瘤之一。由於療效的不確切性、耐藥性等，使孕激素的臨床套用受到限制。雌孕激素聯合治療（HRT）可明顯增加乳腺密度，提高患乳腺癌的風險和復發率。有證據表明：孕激素能夠促進乳腺癌的進展主要是由於細胞核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL）的促增殖作用。RANKL結合乳腺上皮細胞上的細胞核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB, RANK）受體，促進了細胞周期的進展並保護細胞免受DNA損傷造成的細胞凋亡，進而促進乳腺細胞增生。鑒於孕激素誘導乳腺上皮細胞RANKL表達，促進乳腺癌的早期發生和晚期轉移，而大量臨床證據顯示孕激素對子宮內膜癌具有藥物保護作用。同為激素依懶性腫瘤的乳腺癌和子宮內膜癌，孕激素和RANK/RANKL系統在子宮內膜癌的進展和治療方面具有怎樣的互動作用呢？故本研究主要探討RANK/RANKL系統在孕激素治療子宮內膜癌中的作用及相關機制。主要研究內容：RANKL/RANK是否介導了內膜癌上皮細胞的EMT及其信號途徑；RANKL/RANK是否調節孕激素的耐藥性，以及孕激素能否抑制或逆轉內膜癌EMT及其作用機制。重要結果：1. RANKL能夠誘導內膜癌Ishikawa及KLE細胞發生趨化遷移。2. PRB介導MPA通過調控MAPK通路（ERK1/2, JNK）影響了RANKL誘導的內膜癌Ishikawa及KLE細胞的遷移能力。3. RANK高表達與內膜癌患者預後不良相關。4. MPA通過下調β-catenin/Snail蛋白表達水平抑制了RANKL誘導人內膜癌原位異種移植瘤的轉移。RANKL處理內膜癌細胞，N-cadherin、Vimentin表達上調，而上皮性標誌物E-cadherin表達下調。5. 在體內及體外，RANK/RANKL促進了CCL20的表達和分泌。6. RANKL可能是一個潛在的內膜癌靶向治療目標。意義：該研究有望明確內膜癌對孕激素治療和耐藥的分子靶點，這對於避免激素替代治療的副作用，指導早期子宮內膜癌患者保留生殖或內分泌功能的治療，以及有以及有效評估子宮內膜癌的進展和預後均具有重要的臨床價值。
