《Progranulin的抗炎症作用及機制研究》是依託上海交通大學，由馬小京擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Progranulin的抗炎症作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬小京
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎症反應對機體清除外源感染和維持正常器官功能是十分重要的。然而許多常見病卻因炎症控制失調而引起，因而充分了解促使體內炎症消退的機理對基礎醫學和臨床醫學都十分重要。本課題將探討調控炎症的一個新機理:一個分布廣泛的分泌蛋白progranulin (PGRN)如何通過激活轉錄因子C/EBPα誘導IL-10來控制炎症反應。我們首創了grn基因敲除小鼠並發現其控制炎症的能力嚴重受損。其巨噬細胞產生過多促炎症因子但IL-10水平明顯降低。PGRN功能缺失小鼠在注射LPS後更容易引起敗血性休克和死亡。因此PGRN是一個新發現的抗炎症因子。我們將探討PGRN如何通過激活C/EBPα而調控il10基因轉錄的分子機制、如何影響il10基因轉錄過程中染色體重塑和組蛋白修飾以及能否用PGRN來緩解微生物敗血性休克反應。本課題將加深我們對PGRN抗炎分子機制的了解，從而為使用PGRN作為抗炎藥物奠定基礎。
結題摘要
前粒蛋白（progranulin, PGRN）是廣泛表達的多向性蛋白，參與不同的生物過程，包括細胞增殖，神經元發育和傷口癒合。然而，PGRN對調節病原體誘導的系統性炎症反應所涉及的機制尚不清楚。我們2016年的研究顯示PGRN缺陷小鼠顯示在多微生物敗血症和內毒素血症的模型中增加的死亡率，具有增加的炎症細胞因子的組織水平並降低IL-10產生。相反，施用rPGRN降低PGRN缺陷小鼠對LPS誘導的易感性內毒素休克，並以TNFR依賴性方式增強LPS-活化巨噬細胞的IL-10產生。分子分析揭示轉錄因子C/EBPa在PGRN調節的IL-10表達中的直接作用。 C/EBPa缺陷巨噬細胞回響LPS產生較少的IL-10。此外，在造血細胞中C/EBPa缺陷的小鼠是高度的易受LPS誘導的敗血性休克的影響。最後，由PGRN缺陷細胞產生的IL-10缺陷主要是由於通過E3泛素軛合酶E6AP和蛋白酶體介導的降解降低C/EBPa蛋白穩定性。這項研究提供了第一個證據表明PGRN是系統性炎症反應的重要調節因子。PGRN的作用是通過調節C/EBPa，IL-10和泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑的水平和活性來進行的。該研究結果對人類PGRN功能不全及其突變相關的全身和器官特異性炎症疾病有著深刻影響。
