Piasy抑制I型干擾素轉錄的分子機制研究

《Piasy抑制I型干擾素轉錄的分子機制研究》是依託浙江大學，由許頌霄擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Piasy抑制I型干擾素轉錄的分子機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：許頌霄
• 項目類別：面上項目

項目摘要

I型IFNs是機體細胞應對病原微生物感染或各種生物誘生作用產生並分泌的一類具有多種生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用，但I型IFNs的過度表達能帶來細胞毒性、炎性損傷和自身免疫損傷等有害作用。I型IFNs錯綜複雜的信號調控通路，尤其是轉錄調控機制仍然有許多未知的環節。.本課題的前期工作發現：Piasy不僅可抑制IRF7轉錄活性，而且可調控IFNbeta基因H3K4me3水平，故本課題擬使用親和色譜、質譜和蛋白質功能研究相關技術，研究Piasy抑制I型IFNs轉錄的相關功能蛋白，從轉錄因子和表觀遺傳學角度闡明Piasy調控I型IFNs轉錄的作用機制，能為通過調控I型IFNs表達，進行抗病毒和抗腫瘤的免疫治療和預防炎症、自身免疫損傷提供理論依據。

結題摘要

I型干擾素是機體細胞應對病原微生物感染或各種生物誘生劑作用產生並分泌的一類糖蛋白，具有抗病毒和抗腫瘤的作用。然而，其過度表達會導致宿主細胞病理性免疫。我們的前期研究發現Piasy可以抑制MEF細胞中I型干擾素轉錄，但並未對其機制進行深入研究。H3K4me3是一種標誌轉錄啟動子活化水平的組蛋白修飾。我們的研究發現在用poly(I:C)轉染時，Piasy降低I型IFN基因H3K4me3的水平。同時，通過篩選已知的H3K4me3酶，發現唯有Rbp2與Piasy相互作用。過表達Rbp2抑制I型干擾素的轉錄，下調Rbp2可促進I型干擾素轉錄。重要的是，共表達Rbp2與Piasy抑制I型干擾素轉錄的效應明顯強於單獨過表達Rbp2或Piasy。我們的實驗證實了：Rbp2通過自身的Jmjc結構域與Piasy的PINIT結構域相互作用，此二結構域與抑制I型干擾素基因H3K4me3水平和I型干擾素轉錄的結構域相同。另外，Rbp2的組蛋白去甲基化酶缺失突變體Rbp2H483G/E485Q並無抑制I型干擾素轉錄的功能, 而DNA結合缺失突變體Rbp2K152E卻有。我們的研究結果表明：Piasy 可能通過Rbp2介導的對I型干擾素基因區H3K4me3水平的下調來抑制其轉錄，從而避免過度免疫應答。我們的研究可能為治療TLR誘導的I型干擾素的過度表達而引起的自身免疫性疾病提供新的理論基礎。