PPIB蛋白影響結直腸癌細胞凋亡的作用及其分子機制研究

PPIB蛋白影響結直腸癌細胞凋亡的作用及其分子機制研究

《PPIB蛋白影響結直腸癌細胞凋亡的作用及其分子機制研究》是依託上海交通大學,由樂飛擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

  • 中文名:PPIB蛋白影響結直腸癌細胞凋亡的作用及其分子機制研究
  • 項目類別:青年科學基金項目
  • 項目負責人:樂飛
  • 依託單位:上海交通大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

肽醯脯氨基順反異構酶B(PPIB)是一種特異性定位於內質網的分子伴侶蛋白,主要負責催化新合成未摺疊蛋白的肽醯脯氨鍵的順反異構反應。既往對該蛋白的研究主要集中於病毒感染領域,尚未見與惡性腫瘤相關的研究報導。近期,本課題組利用蛋白質組學技術發現結直腸癌組織高表達PPIB蛋白,進而利用RNAi技術抑制PPIB表達後,結腸癌細胞系在裸鼠皮下的成瘤能力顯著減弱,同時發生細胞凋亡,提示PPIB蛋白在結直腸癌的發生和發展過程中可能發揮了重要作用。本課題擬在這些發現的基礎上,進一步明確PPIB蛋白對細胞凋亡的影響效應,深入研究PPIB蛋白影響結直腸癌細胞凋亡的信號轉導通路和分子機制,這對揭示PPIB蛋白的生物學作用、細胞凋亡的分子機制和進一步認識結直腸癌的發病機制等具有重要理論意義。隨著研究的深入,PPIB蛋白可望成為治療結直腸癌的潛在藥物靶標,從而為靶向治療結直腸癌藥物的研發提供理論基礎。

結題摘要

肽醯脯氨基順反異構酶B(PPIB)是一種特異性定位於內質網的分子伴侶蛋白,主要負責催化新合成未摺疊蛋白的肽醯脯氨鍵的順反異構反應。既往對該蛋白的研究主要集中於病毒感染領域,與惡性腫瘤相關的研究報導較為少見。本課題組在前期研究中利用蛋白質組學技術發現結直腸癌組織高表達PPIB蛋白,套用RNAi技術抑制PPIB表達後,結直腸癌細胞系在裸鼠皮下的成瘤能力顯著減弱,同時發生細胞凋亡,提示PPIB蛋白在結直腸癌的發生和發展過程中可能發揮了重要作用。本課題擬在上述發現的基礎上,進一步研究明確PPIB蛋白對細胞凋亡的影響效應,深入研究PPIB蛋白影響結直腸癌細胞凋亡的信號轉導通路和分子機制,這對揭示PPIB蛋白的生物學作用、細胞凋亡的分子機制和進一步認識結直腸癌的發病機制等具有重要理論意義。隨著研究的開展,課題組首先通過對較大樣本量的臨床病例組織晶片免疫組化檢測,進一步明確了PPIB在結直腸癌組織中高表達的臨床現象。繼而發現抑制本底高表達PPIB的SW480、HT-29、RKO在裸鼠皮下的成瘤體積均較對照組顯著縮小;在本底低表達PPIB的SW1116細胞系中過表達PPIB後,成瘤體積叫對照組顯著增大。通過對PPIB蛋白進行點突變的研究發現,催化域核心位置的R95A突變對PPIB蛋白調控結直腸癌細胞的凋亡並無影響。由於PPIB蛋白是特異性定位於內質網,其對凋亡的調控極有可能是通過內質網應激途徑而實現的,在隨後的研究中發現,在內質網應激凋亡誘導劑的作用下,PPIB蛋白被抑制的結直腸癌細胞中CHOP蛋白的上調隨之增強,在PPIB的表達回復後,CHOP的表達也隨之減弱,說明PPIB蛋白是通過抑制內質網應激通路而促進結直腸癌細胞抗凋亡能力的。此外,我們還發現在低氧環境下,PPIB的表達水平會發生顯著上調。與此同時,若下調內源性ATF6的表達水平,PPIB蛋白在低氧條件下不會發生表達上調,說明PPIB是在內質網應激通路上受ATF6蛋白調控,進而通過CHOP蛋白發揮對結直腸癌細胞的凋亡調控。上述研究結果說明PPIB蛋白可望成為治療結直腸癌的潛在藥物靶標,從而為靶向治療結直藥物的研發提供理論基礎。

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