《PKCδ參與調控胰島β細胞脂性凋亡的機制研究》是依託山東大學，由秦君擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PKCδ參與調控胰島β細胞脂性凋亡的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：秦君
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在2型糖尿病中，β細胞凋亡與脂毒性密切相關，但其具體分子機制尚未明確。針對胰島β細胞脂性凋亡過程中相關分子的干預可能遏制或延緩β細胞的凋亡，從而有助於延緩2型糖尿病的發生與發展。本課題組通過前期建立體外和體內模型模擬胰島β細胞在高脂情況下的凋亡，發現游離脂肪酸通過內質網應激而上調TRB3的表達，上調的TRB3通過促進PKCδ的活化及核轉位導致了胰島β細胞的凋亡。本研究擬套用PKCδ特異性基因敲除小鼠動物模型及穩定敲降PKCδ的胰島β細胞系，在體內及體外分析PKCδ對胰島β細胞的脂性凋亡的影響，闡明PKCδ介導胰島β細胞脂性凋亡的分子機制，以期為探索糖尿病防治的新靶點，新途徑提供實驗和理論依據。
結題摘要
脂毒性導致的胰島β細胞功能衰竭是2型糖尿病發病的一個重要環節,但相關分子機制還不十分清楚。針對這一過程相關分子的干預可能遏制或延緩β細胞的凋亡，從而有助於延緩2型糖尿病的發生與發展。PKCδ是蛋白激酶C家族中的一種亞型，在不同組織細胞中參與了細胞凋亡或增殖。我們前期研究發現，PKCδ參與了TRB3介導的胰島β細胞脂毒性凋亡。在該項研究工作中，我們進一步闡明了PKCδ在游離脂肪酸（FFA）誘導胰島β細胞凋亡中的作用及相關分子機制。首先我們發現胰島β細胞PKCδ的表達能夠被FFA所誘導，且這一過程伴隨著β細胞凋亡的增加。而敲降PKCδ的則可以減少FFA誘導的胰島β細胞凋亡。分子機制研究發現，高脂情況下PCKδ激活後，進而通過抑制促進了 FoxO1 核內轉移從而介導了β細胞的凋亡。此外，PKCδ通過抑制 FoxO1 由胞核向胞漿的轉位進而增加 FoxO1 與其他凋亡相關蛋白的協同表達，加速了細胞凋亡進程。與此同時，我們建立了胰島β細胞STZ-裸鼠腎包膜移植動物模型，在該模型中我們進一步證明了PKCδ介導了FFA誘導的胰島β細胞凋亡；同時在動物水平已驗證了通過干預 PKCδ活性可減弱胰島β細胞脂性凋亡。以上這些工作加深了我們對糖尿病情況下胰島β細胞凋亡分子機制的認識，為2型糖尿病的防治提供了新的靶點。
