PDK1在皮質細胞核動態遷移以及神經發生中的功能研究

《PDK1在皮質細胞核動態遷移以及神經發生中的功能研究》是依託東南大學，由吳曉菁擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：PDK1在皮質細胞核動態遷移以及神經發生中的功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：吳曉菁
• 依託單位：東南大學

中文摘要

神經前體細胞的細胞核動態遷移（INM）是脊椎動物大腦皮層神經發生過程中所特有的現象。在神經發生過程中不僅可最大化前體細胞庫的產出，同時也維持著前體細胞自我更新和分化的平衡。INM的異常嚴重影響大腦皮質的發育，但是對INM的調控有待於深入研究。我們前期工作發現三磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）參與調控INM。胚胎髮育早期在皮質前體細胞中條件性敲除PDK1後，成年小鼠運動活力有一定程度增高，焦慮程度顯著降低，在前脈衝抑制試驗中對於單強音的反映減弱。初步解析發現發育早期神經前體細胞INM出現異常，皮質板變薄，提示皮層神經發生出現缺陷。本項目將在此基礎上利用形態學、分子生物學、行為學等手段揭示PDK1對INM的影響以及在維持神經前體細胞自我更新和分化的平衡中的功能和作用機制，明確PDK1在皮層神經發生以及腦高級功能的作用。

結題摘要

哺乳動物大腦皮層是一類包含有豐富神經元數目的高度複雜整合的板層狀結構，其中，神經前體細胞在增殖與分化間的命運選擇精準調控著主要六層板層結構的形成。定位於皮層最apical區域的前體細胞apical progenitor（AP）最早產生，隨著神經發生的進程從神經上皮細胞（NEC）轉變為放射狀膠質細胞（aRGC），其通過不對稱分裂來實現自我增值和分化為子代細胞間的平衡，其中包括主要定位於深層的神經元以及basal progenitor（BP），並通過BP來間接產生的定位於淺層的神經元，從而實現深層、淺層神經元數目產出的平衡和調節。在此過程中，AP向BP的轉換進程的調控對於最終產生恰當神經元數目以及種類的平衡至關重要。前人研究發現，細胞周期G1期的長度以及AP不對稱分裂過程中紡錘體的朝向對於AP的命運決定有重要的意義。PDK1是一類絲氨酸、蘇氨酸激酶，其調控一大類AGC激酶的活性，並從而影響細胞的存活、生長、增殖、分化和遷移等一系列生物學進程。在小鼠神經發育早期敲除PDK1導致神經元產出總數增加，具體表現在深層神經元數目增多，淺層神經元神經發生進程遲緩，從而導致兩者比例的失衡。進一步研究發現，前體細胞AP的增殖在神經發生中後期增加，並且是由於其命運選擇發生了偏轉，從而減少了向BP的轉化。對於造成該表型的機制研究發現，細胞周期G1期的進程在神經發生中後期明顯縮短，並且AP的不對稱分裂進程，主要表現在其紡錘體的朝向在PDK1敲除後發生了異常，從而導致其增殖、分化的平衡出現了問題。探究PDK1在神經發生過程中的作用，有利於我們理解一類導致神經元數目產出異常以及比例失調的神經精神疾病的發病機理和治療方向。