《PD-1/PD-L1信號通路調控Treg/Th17平衡在子癇前期發病機制中的研究》是依託華中科技大學，由廖愛華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PD-1/PD-L1信號通路調控Treg/Th17平衡在子癇前期發病機制中的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：廖愛華
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
課題組前期研究發現子癇前期(PE)患者外周調節性T細胞(Treg)數量明顯降低，與其凋亡增加有關。然而，其中是否伴有Treg產生減少、調節機制如何尚不明確。Treg和Th17細胞是一對制衡細胞，但均由初始CD4+T細胞分化而來。Treg/Th17細胞平衡是母胎免疫耐受的關鍵，此平衡受程式性死亡分子1(PD-1)及其配體(PD-L1)負性信號調控。我們推測：PE中Treg數量減少可能與Treg/Th17分化失衡有關，且此過程受PD-1/PD-L1信號調控。因此，本項目立足於課題組現有的研究基礎，通過在體、體外研究和動物模型三個方面，從PD-1/PD-L1信號通路調控Treg/Th17平衡的視角，延續性探討PE中Treg數量減少的原因、分子機制以及以PD-1/PD-L1信號通路為靶點治療PE動物模型的效果。以期解析PE的分子免疫學發病機制和發現潛在的治療靶點，為制定該疾病的治療路徑提供新思路。
結題摘要
本項目探討了PD-1/PD-L1通路調控Treg/Th17細胞免疫平衡在PE中的作用、機制及干預效果。首先，分析了正常晚孕婦女和子癇前期（PE）患者外周血和胎盤局部Treg和Th17細胞百分比及 PD-1、PD-L1的表達；結果表明：PE患者外周和胎盤局部均存在Treg/Th17平衡向Th17偏移，且PD-1和PD-L1在PE中的表達存在明顯差異。揭示了 PD-1/PD-L1 信號通路可能影響 PE患者外周和母胎界面局部Treg/Th17 細胞平衡的現象。然後，通過體外實驗從細胞增殖、分化和轉化等方面探討PE中PD-1/PD-L1信號通路對Treg/Th17失衡的調節機制；研究發現：(i) PD-1/PD-L1通路減弱能促進Th17細胞增殖，抑制naïve CD4+T細胞向Treg細胞分化，促進Th17細胞產生，並伴有PI3K/AKT/m-TOR mRNA表達降低，PTEN mRNA表達增加；(ii) IL-17+Treg細胞數量在PE中明顯增加，並與Th17細胞數量呈正相關；(iii) 阻斷PD-1/PD-L1通路下調Treg細胞特異性核轉錄因子Foxp3和IL-10的表達，促進Th17細胞特異性核轉錄因子RORγt和IL-17的表達。結果表明：PE中存在PD-1/PD-L1信號通路減弱，且通過調節T細胞增殖、分化和轉化，導致Treg/Th17免疫失衡，表現為促進Th17細胞增殖，抑制Treg細胞分化和促進Treg細胞向Th17細胞轉化。最後，通過建立PE樣大鼠模型探討PD-L1：Fc 活化 PD-1/PD-L1 信號通路對PE樣大鼠的治療效應和分子機制。研究發現：採用PD-L1:Fc活化PD-1/PD-L信號通路，不僅可逆轉PE樣大鼠外周及胎盤局部的Treg/Th17細胞失衡，且對PE樣大鼠及其子代均有一定的保護作用。與傳統治療 PE 的藥物硫酸鎂相比，PD-L1:Fc 降低PE樣大鼠血壓的效果持續時間更長。進一步的分子機制研究表明 PD-L1:Fc 對PE樣大鼠的治療效應與抑制PI3K/AKT/m-TOR信號通路和促進PTEN分子表達從而扭轉Treg/Th17細胞失衡有關。本項目進一步解析了PE的分子免疫學發病機制、發現了潛在的治療靶點，為開創以PD-1/PD-L1信號通路為靶點探索在PE中的治療策略提供了新思路和理論依據。
