Oct4的泛素連線酶Wwp2在胚胎早期發育過程中的功能研究

《Oct4的泛素連線酶Wwp2在胚胎早期發育過程中的功能研究》是依託上海交通大學，由廖兵擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Oct4的泛素連線酶Wwp2在胚胎早期發育過程中的功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：廖兵
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

轉錄因子Oct4是調控胚胎幹細胞功能的關鍵蛋白質，其表達水平是決定細胞狀態和分化方向的重要因素。但是，尚不清楚Oct4蛋白水平是如何精確調控的。我們前期研究發現E3泛素連線酶Wwp2能特異性地泛素化修飾Oct4，呈劑量依賴性地調節Oct4的轉錄活性以及其蛋白水平，並且在細胞分化過程中起作用。但是，Wwp2在胚胎髮育過程中是否發揮重要作用尚不清楚。本項目擬在以上細胞水平研究的基礎上，利用已建立的Wwp2基因條件性敲除小鼠，研究Wwp2在胚胎髮育過程中是否對Oct4的蛋白水平及發育過程起調控作用。同時，建立Wwp2基因敲除的胚胎幹細胞系，利用該細胞模型深入研究Wwp2介導的泛素化修飾對胚胎幹細胞發育全能性、增殖和分化的影響。該項目的研究有助於揭示Wwp2催化Oct4泛素化修飾在調控胚胎早期發育方面的重要作用，並且可能為胚胎幹細胞體外大量擴增、定向誘導分化提供新的思路。

結題摘要

轉錄因子Oct4是調控多能幹細胞功能的關鍵蛋白質，其表達水平是決定細胞狀態與分化方向的重要因素。但是，尚不清楚Oct4蛋白水平是如何精確調控的。我們以前的研究發現E3泛素連線酶Wwp2能特異性的催化Oct4的泛素化修飾，呈劑量依賴性的調節Oct4的轉錄活性以及蛋白水平，並且在細胞分化過程中發揮作用。本項目在以上細胞水平研究的基礎上，利用已建立的Wwp2基因敲除小鼠模型，通過與武漢病毒所王延軼教授課題組合作研究發現Wwp2在小鼠的自體固有免疫調節方面發揮著重要作用。Wwp2通過催化TRIF的泛素化修飾與降解，負調控TLR3介導的固有免疫和炎症反應。同時，我們研究發現一個新的催化Oct4泛素化修飾的E3泛素連線酶Itch，在胚胎幹細胞中調控Oct4的蛋白水平與轉錄活性。更為有趣的是發現Itch參與調控誘導體細胞重編程過程，如果在此過程中下調Itch的表達水平將顯著下降誘導重編程的效率。進一步揭示了在不同時空條件下，不同的泛素連線酶通過泛素化修飾調控Oct4的生理功能，為胚胎幹細胞的體外大量擴增和定向誘導分化提供新的思路。