《賴氨酸甲基化修飾對SOX2穩定性和胚胎幹細胞功能的調控》是依託華東師範大學，由杜憲興擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：賴氨酸甲基化修飾對SOX2穩定性和胚胎幹細胞功能的調控
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜憲興
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
SOX2是ES細胞的關鍵轉錄因子之一, 其蛋白水平的精確調控對於細胞乾性維持、胚胎髮育和分化不可或缺。雖然組蛋白的甲基化在表觀遺傳上至關重要，但是對於非組蛋白的甲基化及其作用仍所知甚少。本實驗室最近研究發現組蛋白甲基化酶SET7能催化SOX2甲基化，並發現SET7特異甲基化SOX2的 K119位點，該甲基化發生於ES細胞中並促進SOX2蛋白降解。分子機制的研究發現K119甲基化促進E3泛素連線酶WWP2與SOX2的結合，增強WWP2對SOX2的泛素化修飾，從而促進SOX2降解。基於前期工作基礎，在本課題中我們將研究甲基化對SOX2活性和ES細胞乾性維持和分化的影響，並深入研究WWP2對甲基化的SOX2的識別機制。本研究對SOX2在細胞乾性與分化中的功能調控以及非組蛋白甲基化修飾對蛋白穩定性調節機制的理解都有重要意義。
結題摘要
SOX2是ES細胞多能性維持的關鍵轉錄因子之一, 但對於其翻譯後調控仍所知甚少。本室研究發現SOX2蛋白水平在ES細胞中通過甲基化和磷酸化的互作而被精確調控。在所提出的研究方案一SOX2甲基化在細胞乾性維持和分化中的作用方面，組蛋白甲基化酶SET7能催化SOX2 在K119位點單甲基化，該甲基化促進SOX2蛋白經泛素化途徑降解，此降解促進ES細胞和相應擬胚體的分化。相反，AKT1在T118位點磷酸化SOX2，拮抗K119被SET7甲基化和對SOX2降解的誘導，維持ES細胞的多能性。ES細胞的早期分化伴隨著SET7表達水平的上升和SOX2水平的下降，下敲SET7會促進SOX2的表達及ES細胞向神經外胚層和中胚層分化，抑制內胚層的分化。此外，該甲基化抑制SOX2的轉錄活性及其與P300和CBP的結合。在所提出的研究方案二WWP2對甲基化修飾的SOX2的識別機制方面，分子機制和模擬構象的研究闡示E3泛素連線酶WWP2通過其HECT催化域特異識別K119甲基化的SOX2，因此該催化域可以作為賴氨酸甲基化的識別元件之一。此泛素連線酶對甲基化的識別促進底物SOX2的泛素化修飾和隨後經蛋白酶體途徑降解，相反，下敲WWP2抑制SET7過表達所引起的ES細胞分化。本研究闡示SOX2甲基化和磷酸化的互作調節對ES細胞的命運起重要的作用，已於今年八月發表於Molecular Cell, 詳細請閱覽A Methylation-Phosphorylation Switch Determines Sox2 Stability and Function in ESC Maintenance or Differentiation, Mol. Cell 55, 537-551。
