《Mst1和Mst2基因在小鼠T細胞遷徙中的作用》是依託復旦大學，由陶無凡擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Mst1和Mst2基因在小鼠T細胞遷徙中的作用
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陶無凡
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
T細胞遷徙主要受CCR7和S1P1兩條信號通路的調控。最近發現Mst1基因作用於CCR7/Rap1/RapL下游影響T淋細胞體外趨化性遷移。但Mst1基因對T細胞體內遷徙的調控作用和機理還未見報導。我們分別培育了Mst1和Mst2敲除小鼠和Mst1/Mst2雙敲除小鼠。Mst1和Mst2敲除小鼠外形上未見明顯發育異常。但Mst1敲除小鼠呈現外周淋巴細胞缺乏症，胸腺細胞遷出和外周T細胞歸巢缺陷。Mst2敲除小鼠的T細胞發育正常，但Mst1/Mst2雙敲除小鼠的外周淋巴細胞缺乏症更嚴重。為進一步研究Mst1和Mst2基因在體內T細胞遷徙中的作用，我們將對Mst1敲除小鼠和Mst1/Mst2雙敲除小鼠的T細胞遷徙缺陷表型和作用深入分析，並探討CCR7和S1P1信號通路以及Mst1下游基因如Lats在Mst1介導的T細胞遷徙中的作用。闡明Mst1在T細胞遷徙中的作用將加深我們對T細胞遷徙的理解。
結題摘要
hpo/Mst-wts/Lats-yorki/Yap信號傳導通路在進化上十分保守，在細胞的生長凋亡，低等生物的尺寸控制等方面有重要作用。但哺乳動物的Mst1和Mst2基因的生理功能還不很清楚。我們套用基因打靶技術分別建立了Mst1和Mst2基因突變小鼠，並以這些小鼠為模型研究了Mst1/Mst2基因在T細胞發育、遷移和自身免疫病中的作用和機理。我們發現雖然Mst1和Mst2單基因突變小鼠可以存活，但Mst1和Mst2基因在小鼠胚胎和T細胞發育中有冗餘作用，全身性Mst1/Mst2雙基因突變導致胚胎死亡, 而T細胞條件性Mst1/Mst2雙基因突變小鼠的T細胞發育異常。Mst1突變小鼠呈現T細胞遷移缺陷，調節T細胞發育異常並易患自身免疫病。我們用小鼠骨髓移植實驗證明Mst1缺陷小鼠自身免疫病症狀可以被正常小鼠骨髓來源的細胞所糾正。這一結果為人Mst1基因缺陷介導的自身免疫病治療提供了一種新策略。我們的研究顯示Mst1蛋白通過磷酸化Foxo1和Foxo3蛋白直接調控它們的穩定性，同時Mst1蛋白還通過抑制Akt活化(磷酸化)間接調控Foxo1/3蛋白的穩定性，從而促進FoxP3表達和Tregs發育。根據這些結果我們在國際上首次提出Mst1是一個位於T細胞受體(TCR)下游的正調控Foxo1/3蛋白活性，同時負調控Akt活性的控制Tregs發育和功能的關鍵分子。
