《Midkine拮抗核素碘131治療耐藥的通路機制研究》是依託天津醫科大學，由孟召偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Midkine拮抗核素碘131治療耐藥的通路機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孟召偉
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
核素碘131治療耐藥是臨床核醫學面臨的難題。發表於Life Sciences的本研究前期工作證實midkine（MK）過表達與分化型甲狀腺癌（DTC）惡性程度正相關：MK測定可鑑別甲狀腺結節良惡性、也可判斷DTC是否存在轉移灶。隨DTC惡性程度的增高會出現碘131治療耐藥。本研究擬用小干擾RNA和MK抗體抑制癌細胞MK，通過轉染表達MK質粒和給予MK重組蛋白增強癌細胞MK；做存活分析實驗；用Western法檢測MK、MK受體、MAPK和PI3K通路關鍵蛋白及凋亡關鍵蛋白變化；從基因水平（PCR法）和蛋白水平（Western法）檢測碘處理關鍵蛋白和甲狀腺轉錄因子變化；用體外細胞水平攝碘131實驗和荷瘤裸鼠模型活體顯像研究抑制MK對癌細胞攝碘131能力的影響；觀測體內實驗療效、明確聯合碘131和抑制MK與單獨用藥的區別。臨床研究明確血MK水平對DTC碘131治療療效、預後和病情監測的價值。
結題摘要
本研究證明中期因子（Midkine、MK）在甲狀腺癌細胞內的高表達，可以被siRNA和MK抑制劑（iMDK）有效抑制。抑制MK後甲狀腺癌細胞的增殖可以受到抑制，促進凋亡的蛋白增多、抑制凋亡的蛋白減少。這樣的變化，是因為抑制MK會對PI3K通路發揮抑制的效果，但是，無論siRNA和iMDK，都沒有對MAPK通路產生影響，也沒有對碘代謝產生明顯影響。對甲狀腺癌細胞進行轉染MK表達質粒、做過表達的實驗，發現PI3K通路蛋白表達增高，促進凋亡的蛋白減少、抑制凋亡的蛋白增多；加上PI3K通路抑制劑可以逆轉這樣的變化。但是，對MAPK通路沒產生影響，也沒有對碘代謝產生明顯影響。癌細胞的攝131I實驗也表明，siRNA-3抑制、iMDK抑制和MK質粒轉染過表達均對攝131I無明顯影響。動物體內研究證明，MK抑制治療雖然可以抑制甲狀腺癌的移植瘤的增長，但是，這並不是通過對131I攝取能力的提高來達到的效果，而是因為拮抗MK可以抑制PI3K通路，進而抑制癌細胞的增殖，而獲得的療效。臨床研究發現MK可被用作甲狀腺乳頭狀癌的疾病監測的血清學指標，Cox回歸分析顯示如果首次131I治療後10-12個月時候的MK水平比131I治療前MK水平降低，但未達到正常水平，存在轉移的風險是MK能降低到正常水平的3.006倍；如果首次131I治療後10-12個月時候的MK水平比131I治療前MK水平升高，存在轉移的風險是5.030倍。臨床研究還發現對於甲狀腺球蛋白抗體陽性，甲狀腺球蛋白不適合做血清學標記物的時候，MK可作為預測分化型甲狀腺癌轉移的有效血清學標誌物。
