《MDSC在肝臟與腸道腫瘤中聚集和功能的差異及其調控機制》是依託中山大學，由鄭利民擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：MDSC在肝臟與腸道腫瘤中聚集和功能的差異及其調控機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：鄭利民
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我們在前期已觀察到：在肝癌和消化道腫瘤組織中，多種免疫細胞或因子可呈現出各自獨特的表型與分布，並對疾病進展起著不同甚至相反的作用。MDSC是一群具有未成熟特性與很強免疫抑制功能的髓系細胞。我們新近發現：在肝癌和胃腸道等多種實體瘤患者中，其外周血的造血乾/前體細胞亞群均發生了相似的髓系偏移現象，是腫瘤誘導MDSC產生的重要因素。但是在腸癌組織浸潤免疫細胞中，髓系前體細胞所占的比例約比肝癌組織高50倍。提示：這兩類器官的組織微環境很可能影響了髓系前體細胞或/和MDSC在這些區域的聚集和功能。本課題擬結合臨床樣本檢測和實驗模型，來系統的研究/比較：髓系前體細胞以及MDSC在肝臟與腸道腫瘤中聚集、組成與功能的差異與調控機制；篩選並鑑定出可顯著影響腸癌進展/退化的關鍵細胞亞群或功能分子；並探討選擇性調控MSDC在組織中聚集與分化的可行性以及對腫瘤進展的影響；為腫瘤免疫治療提供新的思路和干預靶點。
結題摘要
髓源免疫抑制性細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是一群具有未成熟特性以及免疫抑制功能的異質細胞，在腫瘤和炎症等多種疾病的進展和轉歸過程中起著重要作用。但關於MDSC在人體腫瘤組織以及外周免疫器官中的組成、聚集與調控機制尚不清楚。我們發現：1、腫瘤通過誘導脾臟髓外造血來產生髓系抑制細胞的新機制：肝臟腫瘤可顯著增強脾臟從外周血中募集造血乾/前體細胞（HSPC）的能力，通過CCL2/CCR2趨化軸招募特定HSPC亞群，並在脾臟基質影響下通過“重編程”HSPC來產生具有更強免疫抑制功能的MDSC，去除脾臟髓外造血可顯著增強anti-PD-L1治療的效果。此外，我們在多種實體瘤患者的脾臟中，均觀察到髓外造血升高的現象。2、腸道和肝臟腫瘤中MDSC的組成差異及其調控機制：鑑定出了腫瘤組織中的早期MDSC亞群，闡明維甲酸是腸道腫瘤中MDSC產生和抑制功能發揮的重要物質基礎。3、腫瘤微環境可通過調控代謝重編程來促進MDSC產生和功能：MDSC的發育和功能都依賴於糖酵解途徑的保障，谷氨醯胺代謝為MDSC在糖脅迫條件下的重要補償途徑。4、鑑定出多個在組織中起著促/抗腫瘤作用的Mφ新亞群以及對肝癌進展的調控機制：如肝癌中促腫瘤進展的c-Met+Mφ亞群能通過促進自分泌MMP9來促進腫瘤轉移，肝癌組織中的Mo/Mφ產生TNF-a，上調內皮細胞CXCR4表達，從而促進腫瘤血管生成；此外，腫瘤活化單核細胞分泌的TNF-α和IL-1β能夠通過誘導侵襲前沿區域癌細胞自噬水平的上調來促進腫瘤轉移。而具有抗腫瘤活性的CD169+Mφ亞群能通過促進Th1/Tc1來產生抗腫瘤效應。上述結果說明：腫瘤一方面可從源頭上通過調控機體的造血系統，誘導造血乾/祖細胞發生髓系偏移和功能改變，並成為組織中MDSC的重要來源；而在腫瘤組織中，還可通過調控代謝重編程來促進MDSC產生和功能發揮。這些結果為進一步探討器官腫瘤微環境對髓系細胞分化與功能的調控機制提供了新的思路，也為腫瘤免疫治療提供新的干預靶點。相關結果已有8篇論文發表在J. Clin. Invest., Autophagy和J. Pathol.等知名刊物。
