《M2b型急性髓細胞白血病的靶向聯合治療機制研究》是依託上海交通大學，由陳冰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：M2b型急性髓細胞白血病的靶向聯合治療機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳冰
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
M2b型急性髓性白血病（AML-M2b）伴有t(8;21)和AML1-ETO融合基因，約占急性髓細胞白血病（AML）的12%-15%。目前AML-M2b的治療以傳統化療為主，雖完全緩解率高，但復發率也高，預後不良。AML-M2b的發病由多步驟參與，除AML1-ETO融合蛋白之外，C-KIT功能獲得性突變與之密切相關。現認為靶向針對白血病的關鍵致病分子是攻克AML-M2b的有效途徑。本研究涉及的化合物毛萼乙素可靶向降解致病融合蛋白AML1-ETO，選擇性誘導AML-M2b細胞株及病人原代細胞凋亡；高三尖杉酯鹼顯著降低M2b細胞株表面突變型C-KIT的表達。本研究將進一步在分子、細胞、白血病起始細胞及動物模型等多層面對這兩種極有可能成為靶向治療的候選藥物進行更深入的分子機制研究。同時篩選針對發病機制中多個靶點的聯合靶向用藥治療方案，對提高AML-M2b的療效，改善預後具有重要的理論與實踐意義。
結題摘要
本課題首先完成了高三尖杉酯鹼 （HHT） 治療伴C-KIT異常的t（8；21）AML的分子機制研究。我們發現，HHT還可以破壞C-KIT蛋白與熱休克蛋白Hsp90之間的相互作用，解除Hsp90對於C-KIT蛋白的保護作用，並進一步通過激活蛋白酶體途徑降解C-KIT蛋白。同時，以伴C-KIT異常的t（8；21）AML細胞株Kasumi-1和SKNO-1為模型，利用biotin標記HHT，並通過蛋白質譜技術（ESI-Q-TOF）證實HHT可以與NFκB抑制蛋白NKRF結合。HHT進一步促進NKRF和NFκB的結合，抑制NFκB信號通路。HHT對NFκB信號通路的抑制作用進而導致NFκB下游Myc基因的轉錄活化受限。後者一方面可以通過Sp1/NFκB/HDAC/miR-29b信號迴路，在轉錄水平上引起C-KIT基因表達量下調；另一方面可以阻滯細胞周期於G0/G1期，抑制細胞增殖。其次，我們在Kasumi-1和SKNO-1細胞水平證明了HHT與AML1-ETO（AE）融合蛋白靶向降解藥物毛萼乙素（EriB）能協同抑制細胞的增殖、促進AML1-ETO及C-KIT蛋白降解。並且從機制研究揭示了NFκB信號通路是EriB與HHT共同作用的靶點。我們進一步在經典的“二次打擊”白血病小鼠模型AE+C-KITN822K白血病小鼠上證明了HHT + EriB聯合用藥方案能顯著抑制小鼠外周血白細胞的增長、延長AE+KITN822K白血病小鼠生存期。在伴C-KIT異常的t（8；21）AML病人原代細胞上也驗證了HHT + EriB聯合用藥降解AML1-ETO及C-KIT蛋白的協同效應。此外，基於EriB抑制NFκB信號通路的作用機制，本課題在EriB治療免疫性疾病方面的作用機制也進行了一定的探索。發現EriB可以通過阻斷JAK/STAT信號通路，抑制CD4+ naïve T細胞向致病性Th1和Th17細胞分化，上調細胞中ROS水平抑制Th17細胞分化和Th1細胞存活，從而早期干預並減輕自身免疫性多發性硬化症模型小鼠的免疫反應，延遲模型小鼠的起病時間，降低其發病率。本研究結果提示了EriB作為自身免疫性疾病候選新型藥物開發的良好前景。 本課題實施以來，已發表SCI論文1篇（IF=9.809，第一標註），獲得國內發明專利授權1項。
