《靶向抑制TCTP在急性髓系白血病治療中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由童建華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向抑制TCTP在急性髓系白血病治療中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：童建華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
白血病是血液系統的一種惡性疾病，在青少年惡性腫瘤中發生率占首位。長期以來，化療一直是白血病治療的主要手段，但這種方法缺乏特異性，毒副作用大。因此，探索白血病治療的新途徑是國內外學者的共同目標。隨著維甲酸治療急性早幼粒白血病（APL）和伊馬替尼治療慢性髓系白血病（CML）取得成功，白血病靶向治療這一理念現已為國內外學者廣泛接受。翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）是一種在真核生物細胞中廣泛存在的蛋白質，在細胞增殖凋亡和腫瘤發生髮展中起重要作用。本項目擬在已有工作的基礎上，從體內外不同水平探討以靶向抑制TCTP為基礎治療急性髓系白血病（AML）的新途徑，以及將TCTP作為白血病臨床診斷和療效跟蹤標誌的可能性。同時，通過深入研究相關的分子機制，闡明TCTP在AML發生髮展中的重要作用，為臨床治療復發耐藥的APL患者提供新的靶標和思路，也為實現APL以外其他AML靶向治療的突破提供實驗和理論依據。
結題摘要
白血病是一種常見的危及生命的造血系統惡性腫瘤，目前臨床上主要的治療手段仍是化療。由於傳統的細胞毒化療方法缺乏特異性，毒副作用大，且往往出現復發、耐藥等現象，因此，探索低毒有效的白血病治療新途徑在臨床上具有重要意義。 翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）是一種在真核生物細胞中廣泛存在的蛋白質，在細胞增殖以及凋亡中具有重要作用，它與多種腫瘤的發生髮展有著密切關係。本項目在已有工作的基礎上，從體內外不同水平探討以靶向抑制TCTP為基礎的治療急性髓系白血病的新途徑。 我們建立了可誘導型TCTP表達抑制的急性髓系白血病（AML）細胞克隆及其對照。研究顯示，抑制TCTP表達後，AML細胞的增殖受阻，凋亡增加。進一步將穩定干擾TCTP表達的AML細胞克隆接種於免疫缺陷小鼠的皮下，形成的皮下移植瘤體積和質量均顯著低於對照組；對瘤塊進行免疫組化和免疫螢光分析發現，TCTP表達被干擾的移植瘤中促增殖蛋白Ki67水平顯著低於對照組，凋亡相關指標TUNEL陽性率則顯著高於對照組。這些實驗結果表明，靶向抑制TCTP的表達的確能夠誘導AML細胞凋亡，抑制細胞增殖。在本研究中，我們還檢測了部分AML患者骨髓原代細胞中的TCTP水平，發現與非白血病患者相比TCTP蛋白水平在AML患者骨髓中呈現普遍的高表達，提示TCTP有可能成為白血病臨床診斷和療效跟蹤的新標誌。 此外，我們對TCTP靶向藥物舍曲林（Sertraline）在AML細胞中的生物學作用進行了研究。Sertraline是一種臨床上常用的抗抑鬱藥物。有研究表明，它能夠與TCTP蛋白直接結合，促進TCTP向細胞外分泌，從而達到靶向抑制細胞內TCTP蛋白水平的效果。我們的研究發現，無論在AML細胞株還是在AML患者的骨髓原代細胞中Sertraline均能夠顯著抑制細胞生長，促進細胞凋亡。不僅如此，經Sertraline處理後的AML細胞還出現了明顯的自噬特徵，且這種自噬現象能夠在一定程度上促進Sertraline誘導的細胞凋亡和增殖抑制。我們的結果為進一步探討TCTP作為白血病治療的新靶點提供了實驗依據，也為尋找白血病治療的新途徑提供了新的思路。
