Knoevenagel反應

Knoevenagel反應是指醛或酮在弱鹼（胺、吡啶等）催化下，與具有活潑α-氫原子的化合物縮合的反應。

簡介

醛或酮在弱鹼（胺、吡啶等）催化下，與具有活潑α-氫原子的化合物縮合的反應稱為Knoevenagel反應。如下：

Z 基是吸電子基團，一般為 CHO、COR、COOR、COOH、CN、NO2 等基團。兩個Z 基可以相同，也可以不同。NO2 的吸電子能力很強，有一個就足以產生活潑氫。

若使用含有羧基的活潑亞甲基化合物（如丙二酸、氰基二酸等）進行該反應，其縮合產物在加熱情況下可進一步脫羧，形成α,β-不飽和產物。

反應機理

Knoevenagel 是由鹼催化的縮合反應，類似於羥醛反應。根據所用鹼種類的不同，可以有兩種可行的機理。一種是認為醛或酮先與胺縮合為亞胺，然後再與碳負離子加成。

這個機理與Knoevenagel 最初提出的機理（下圖）有些類似。在Knoevenagel 發現這個反應之前，就已知苯甲醛可以與兩分子的哌啶縮合，生成苄叉二哌啶縮氨醛。而且苄叉二哌啶縮氨醛與乙醯乙酸乙酯在乙醇中作用時，可以高產率得到下圖中的最終產物雙加成物。 因此Knoevenagel 認為，反應的機理應是胺與醛先縮合為縮氨醛，受乙醯乙酸乙酯進攻，產生 β-氨基二羰基化合物中間產物，然後消除哌啶得到 α,β-不飽和羰基化合物，並最後與另一分子乙醯乙酸乙酯進行Michael加成，得最終的雙加成產物。

另一種機理（Hann–Lapworth 機理）則認為，首先是三乙與醛在鹼作用下羥醛加成為 β-羥基二羰基化合物中間產物，然後再消除水得到縮合產物。

上述兩種機理中的中間產物 β-氨基二羰基化合物和 β-羥基二羰基化合物 都已從不同的反應中分離出來。一般認為，當反套用鹼為三級胺時，Hann–Lapworth 機理占主導地位；而當反套用鹼為一級或二級胺時，兩種機理都有可能發生。

套用

1、2-甲氧基苯甲醛與二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中發生Knoevenagel 反應，以哌啶作鹼，可得電荷轉移絡合物。

2、抗瘧疾藥物本芴醇（lumefantrine）製取中的最後一步。反應最初產物是 E/Z 異構體的50:50 混合物，但最終會轉化為熱力學上更穩定的 Z 型異構體。

歷史

1885年，德國化學家亞瑟·漢斯（Arthur Hantzsch）用乙醯乙酸乙酯、苯甲醛與氨反應，發現生成了對稱的縮合產物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙醯基-3-苯基戊二酸二乙酯，這是有關 Knoevenagel 反應的最早紀錄。

1894年，德國化學家 Emil Knoevenagel 從多個方面對這一反應作了進一步研究，他發現任何一級和二級胺都可以促進反應進行；反應可以分步進行；而且丙二酸酯可以代替乙醯乙酸乙酯作為活性的亞甲基化合物。

兩年之後，Knoevenagel 又開始了對這個反應的研究，他發現，在室溫或 0 °C 時，苯甲醛與過量乙醯乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，會生成雙加成物 2,4-二乙醯基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一個助手重複了這個實驗，在冷卻一步上消耗了更少的時間，結果發現得到的產物與之前的產物不同，這次的產物是縮合產物苄叉乙醯乙酸乙酯與上述雙加成物的混合物。進一步的研究又發現，如果使用等摩爾的苯甲醛和乙醯乙酸乙酯，將反應溫度控制在 0 °C，那么兩者之間的反應便可以定量生成縮合產物苄叉乙醯乙酸乙酯，而基本上不產生加成物。這便是現今所看到的 Knoevenagel 反應的雛形，縮合產物苄叉（或烷叉）乙醯乙酸乙酯也被稱為 Knoevenagel 產物。但實際上，Claisen 等早在十餘年前就已經通過其他方法得到該類型的化合物了， 只不過 Knoevenagel 所用的方法和條件更溫和一些而已。

此後的研究表明，如果用原始反應條件處理苄叉乙醯乙酸乙酯，又可得到雙加成物，從而證實了苄叉乙醯乙酸乙酯是雙加成物生成過程中的中間產物。