《JAM-A基因在瀰漫大B細胞淋巴瘤中的表達及生物學作用》是依託上海交通大學，由許彭鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：JAM-A基因在瀰漫大B細胞淋巴瘤中的表達及生物學作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：許彭鵬
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的惡性淋巴瘤，雖然基因表達譜分析已可區分生髮中心B細胞型（GCB）及活化B細胞型（ABC）等分子亞型，但患者仍呈現高度異質性，治療反應和預後不同。為進一步尋找與DLBCL疾病進展及療效預後相關的分子機制，我們對患者腫瘤組織進行基因組拷貝數變異（CNV）及基因晶片的綜合分析，發現JAM-A基因在DLBCL患者中存在重現性CNV擴增和表達水平顯著升高，結合臨床數據提示其與疾病浸潤和預後不良相關。最新發現，JAM-A基因具有重要生物學功能，包括抑制腫瘤細胞凋亡和誘導腫瘤T細胞免疫。本課題擬進一步驗證JAM-A在DLBCL中的表達及其生物學作用，包括對B淋巴瘤細胞生長、轉移、凋亡及對抗淋巴瘤藥物反應的影響等，以闡明JAM-A參與DLBCL病理過程的分子機制。一方面為DLBCL疾病進展的分子標誌物研究提供更多的依據，另一方面為開展淋巴瘤分子靶向治療尋找新的靶點
結題摘要
淋巴瘤是原發於淋巴組織的惡性腫瘤，其中非霍奇金淋巴瘤發病率快速增長，嚴重危害人民健康，給患者、家庭和社會帶來深重的負擔。瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是目前最常見的非霍奇金淋巴瘤，也是一種具有高度侵襲性、生長迅速的惡性淋巴瘤。採用聯合化療只能使40%患者獲得長期緩解，疾病進展快，預後差。 連線黏附分子-1（JAM-A）是一種細胞黏附分子。最新的研究顯示，JAM-A在乳腺癌患者腫瘤標本呈異常高表達，並提示預後不良，其有可能是調節腫瘤細胞侵襲性和腫瘤免疫反應的關鍵基因。我們對102例DLBCL臨床病例分析發現，具有淋巴結外器官轉移的DLBCL患者的JAM-A表達顯著高於無結外器官轉移的患者，且JAM-A高表達的DLBCL更易累及由中、內胚層發育而來的器官（如胃腸道、肝臟、肺等），而外胚層發育而來的器官（如中樞、皮膚、乳腺等）則較少累及。 檢測腫瘤細胞的乾性指標發現，CD133隨JAM-A表達升高而顯著升高，類似的，在斑馬魚模型中顯微注射jam-1基因後，c-myb表達也顯著上升，揭示JAM-A作為淋巴瘤重要的乾性維持分子。JAM-A還具有誘導腫瘤細胞上皮間充質轉化（EMT）的特性，使腫瘤侵襲力的增高。進一步的機制研究中，我們發現JAM-A激活下游Nodal/MMP2信號通路，促進腫瘤細胞表面MICA脫落，二者共同形成淋巴瘤細胞對NK細胞的免疫逃逸。套用MMPs抑制劑後，以上現象得以解除，說明JAM-A通過上調MMP-2介導NK細胞的免疫逃逸，進而促進淋巴瘤的侵襲和轉移。 我們藉助斑馬魚模型，發現顯微注射jam-1的斑馬魚胚胎Nodal信號重要分子ndr-1和ndr-2表達明顯升高。同時在SCID小鼠移植瘤模型中，JAM-A過表達的腫瘤細胞接種後普遍出現中、內胚層器官轉移現象，進一步佐證JAM-A激活Nodal信號通路促進淋巴瘤在中、內胚層器官的轉移。 JAM-A過表達DLBCL細胞株經來那度胺處理後，其侵襲力和免疫逃逸可被逆轉，表現為用藥後JAM-A、MMP-2表達下降、EMT趨勢逆轉、侵襲能力減弱、NK細胞腫瘤細胞表面MICA脫落減少等。來那度胺處理後使小鼠腫瘤生長明顯減緩，避免轉移瘤出現。這些數據均提示來那度胺可能具有治療淋巴結外轉移淋巴瘤的獨特作用。
