IRF家族乙醯化修飾在心臟重構中的作用及機制研究

《IRF家族乙醯化修飾在心臟重構中的作用及機制研究》是依託武漢大學，由李紅良擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：IRF家族乙醯化修飾在心臟重構中的作用及機制研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：李紅良
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

心臟重構是多條信號通路相互作用、共同介導的結果。明確多條信號通路共同的下游分子及其調節機制對有效防治心臟重構至關重要。研究發現，乙醯化修飾在心臟重構發生中發揮關鍵調控作用。干擾素調節因子家族(Interferon regulatory factors,IRFs)是一類重要的多功能轉錄因子，乙醯化修飾是其發揮作用的重要調節方式。我們的前期研究發現，IRFs對於心臟重構具有重要調節作用，進一步研究發現心肌肥厚時IRF2，IRF7和IRF9乙醯化水平顯著增加。然而，IRFs乙醯化修飾在心臟重構中的作用及機制尚不清楚。本項目結合前期工作，擬構建心臟重構細胞和動物模型，進一步明確心臟重構時IRF2，IRF7和IRF9的乙醯化位點，探尋其乙醯化修飾的乙醯轉移酶/去乙醯化酶，闡明IRFs乙醯化修飾在心臟重構中的作用及分子機制。本項目將為深入理解心臟重構的機制提供新的理論依據，為防治心臟重構提供新靶點。

結題摘要

干擾素調節因子家族(Interferon regulatory factors，IRFs)是天然免疫網路中的核心轉錄因子家族，在調節天然免疫功能中具有重要的作用。近年來，在本項目的支持下，利用大量心肌細胞特異性轉基因和基因敲除小鼠、大鼠等實驗動物，圍繞著這個科學問題展開了一系列的研究，證實了許多IRF家族分子及其上游調控分子在心臟重構中具有重要功能。本課題組陸續揭示了IRF1、IRF2、IRF7、IRF8和IRF9在心肌肥厚以及心肌缺血再灌注中的重要功能。IRF家族成員能夠被磷酸化、泛素化以及乙醯化等多種修飾方式調控，從而調節IRF家族成員的功能。研究發現在心臟重構中IRF2、IRF7和IRF9具有顯著的乙醯化激活，提示IRF2、IRF7和IRF9的乙醯化修飾可能在心臟重構中具有重要的功能。我們利用蛋白質譜鑑定出Ang II、PE、ISO誘導的心肌肥大中IRF2、IRF7和IRF9的乙醯化位點，並成功構建了相應的乙醯化位點失活型和激活型突變腺病毒，感染原代大鼠心肌細胞，在細胞模型中篩選到在IRF2、IRF7和IRF9調節心肌肥大過程中的關鍵乙醯化位點。並初步證實這些乙醯化位點在IRF2、IRF7和IRF9調節心肌肥厚過程中具有重要的功能。 本課題組通過上述系列研究證實了IRF家族與其上游調控網路分子在包括心肌重構在內的心血管代謝性疾病的發生髮展中具有重要的功能，並揭示了這些天然免疫分子可以調節非免疫細胞的增殖、凋亡、表型轉換、遷移等生物學功能，以免疫依賴或免疫非依賴的方式參與調節眾多心血管代謝性疾病的發生髮展。系列研究工作和全新的理論認識得到了國際同行的一致認可，並應邀在Hepatology、Hypertension、Br J Pharmacol等多個國際主流雜誌上發表綜述6篇。 綜上所述，本課題組在本項目這五年來的支持下，圍繞著IRF家族以及其上游調控網路分子在心血管代謝性疾病中的功能和機制進行了系列性的研究工作，尤其在心臟重構方面取得大量科學研究成果，並根據項目計畫完成了心臟重構過程中IRF的乙醯化位點尋找和功能驗證部分內容，發表論文17篇，申請專利9項。