IL-33在系統性硬化病中作用機制的實驗研究

《IL-33在系統性硬化病中作用機制的實驗研究》是依託北京大學，由穆榮擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：IL-33在系統性硬化病中作用機制的實驗研究
• 項目負責人：穆榮
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

IL-33是一種新近發現的細胞因子，其生物功能尚不明確。近期研究發現，IL-33/ST2途徑在系統性硬化病（SSc）發病及其疾病進展中發揮重要作用。IL-33在SSc患者外周血中特異性地異常增多，並與皮膚硬化程度、肺臟纖維化程度相關。此外，有研究證實外源性IL-33可促進小鼠局部皮膚纖維化的進程。本課題組前期研究也發現IL-33轉基因鼠自發出現肺組織間質性炎症。這些研究顯示IL-33在系統性硬化症發病過程中可能發揮了重要作用，但其機制不清楚。本研究將就IL-33對SSc皮膚硬化的產生及肺臟纖維化的影響這一關鍵問題，以SSc患者病變皮膚組織及IL-33轉基因鼠誘導的SSc模型為平台，分別從體內和體外等多方面探索IL-33在SSc中的相關作用機制，為尋找新的SSc特異性治療靶點提供實驗依據。

結題摘要

系統性硬化病(SSc)是一種以皮膚及內臟器官纖維化、血管炎症為主要病理特徵的自身免疫性疾病，IL-33在SSc患者外周血中異常升高，並與皮膚硬化程度、肺臟纖維化程度相關，但其作用機制不明確。本課題組在前期研究的基礎上，主要研究發現包括： 1. 分別檢測IL-33及其可溶性受體（sST2）在系統性硬化病患者中的表達及其與臨床表現的相關性，發現SSc患者血清IL-33、sST2水平顯著高於健康對照。IL-33水平與SSc患者血清IgG水平及低補體血症呈正相關，與補體C4水平呈負相關。血清sST2水平與SSc患者指端潰瘍的存在、肺動脈高壓及24小時尿蛋白水平呈顯著正相關。 2. 以臍靜脈內皮細胞為平台，套用siRNA技術，研究IL-33對血管內皮細胞的作用，發現靶向抑制HUVEC內源性IL-33合成後，HUVEC內ICAM-1及MCP-1的mRNA水平顯著升高，ET-1的mRNA水平無顯著差異。外源性IL-33刺激促進HUVEC細胞表面ICAM-1、MCP-1的表達，且呈劑量依賴效應。IL-33對HUVEC增殖及體外成管功能無直接作用。 3. 建立SSc小鼠模型，發現IL-33加重皮膚及肺臟炎症反應，促進膠原組織增生。IL-33明顯增加皮膚及肺臟內羥脯氨酸及細胞外基質形成相關因子mRNA表達、上調SSc小鼠外周血Th2及Th17細胞比例，同時也上調SSc小鼠體內血清中IL-4、IL-13、IL-27及TGF-β的表達水平。 4. 利用轉基因技術構建IL-33轉基因小鼠，誘導SSc模型，發現轉基因SSc模型小鼠皮膚及肺臟纖維化評分及小鼠脾臟中Th2細胞亞群比例均略高於陰性對照小鼠。 本課題從多角度研究了IL-33在系統性硬化發病中的作用，為發現系統性硬化病免疫治療的新途徑奠定了基礎。