《IL-33調控TLR4信號通路促進狼瘡性腎炎的進展及機制》是依託廈門大學，由段利華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：IL-33調控TLR4信號通路促進狼瘡性腎炎的進展及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：段利華
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
狼瘡性腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）最常見、最嚴重的臨床表現，大量細胞因子參與了狼瘡性腎炎的免疫炎症反應。申報者前期研究顯示，IL-33（一種最近發現的損傷相關分子模式）可能參與LN進展，相關實驗依據為：IL-33表達於腎小球血管內皮細胞內；IL-33在LN模型小鼠的腎臟組織中表達增高；給予anti-IL-33抗體可明顯緩解LN模型小鼠的尿蛋白產生。申報者前期結果及文獻報導還揭示IL-33可調控TLR4信號通路。申報者據此推測，在SLE中，紊亂的免疫調節導致腎小球血管內皮細胞損傷並釋放IL-33，後者與其相應受體ST2結合而增強TLR4信號通路的炎症效應，進而參與LN進展。本項目擬藉助動物模型（LN模型小鼠、ST2基因敲除鼠、TLR4基因敲除鼠）並結合臨床試驗，從分子、細胞水平研究IL-33在LN進展中的確切機制，為探索治療狼瘡性腎炎的新策略提供理論依據。
結題摘要
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）最常見的自身免疫病，以腎臟累及為最嚴重的臨床表現。迄今的研究進展表明粘附分子上調、炎症細胞（Th1 細胞、Th17 細胞等）浸潤等異常免疫應答參與LN 發病及進展，但其確切機制目前尚不清楚。本項目擬探討 IL-33及Gαq在 LN 進展中的作用及其機制，並為探索治療系統性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎的新策略提供實驗依據。 我們收集SLE患者的外周血清及PBMCs,分析IL-33等細胞因子在SLE患者的血清表達水平。與健康對照組相比，SLE患者的IL-33表達明顯升高，同時我們檢測PBMCs中TLR4 mRNA表達，發現其與IL-33成正相關關係。進一步分析發現，IL-33與SLE患者的蛋白尿具有相關性，在大量蛋白尿患者中，IL-33明顯高於低蛋白尿和無腎臟損傷患者。上述結果提示IL-33參與狼瘡性腎炎。在SLE患者的腎穿病理切片中，我們發現IL-33表達明顯高於正常組織。上述結果提示IL-33參與SLE發病機制。 收集不同病理分型狼瘡患者血清及病理組織切片。結果顯示Th1和Th17 細胞因子在IV型LN中明顯高表達。與III 型LN相比，IL-18 和IL-6 在IV型顯著高表達。值得注意的，Th1/Th2 (IL-18/IL-4) 和Th17/Th2 (IL-17A/IL-4)比例在LN-IV型也是顯著高於LN-III和LN-V。與上述結果一致，免疫組織化學分析顯示腎臟組織切片中的IL-18, IL-17A, 和IFN-γ顯著高於其他病理分型組。 上述結果提示檢測外周血細胞因子可作為一種預測狼瘡性腎炎病理分型的標誌物。 在系統性紅斑狼瘡患者T細胞中Gαq的表達下降與SLEDAI呈負相關。我們進一步發現SLE患者中有蛋白尿（腎臟損傷）的T細胞GαqmRNA表達水平下降。我們同時發現T細胞中的Gαq mRNA和IL-4、IFN-γ、IL-17的表達呈負相關性。我們發現T細胞中的Gαq mRNA表達水平與Bax（促進凋亡）呈正相關與Bcl-2（抑制凋亡）的表達呈負相關。此部分結果提示信號通路Gaq參與狼瘡性腎炎病理變化。
