《IKKa不依賴IKKb和NF-kB獨立介導UVB誘導VEGF表達的新功能機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由宋倫擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IKKa不依賴IKKb和NF-kB獨立介導UVB誘導VEGF表達的新功能機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：宋倫
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
IKK/NF-kB信號通路的最新研究進展揭示了多種新型NF-kB非相關性IKK激酶底物分子，並使IKK激酶的兩個催化亞基- - IKKa和IKKb的效應機制研究遠遠超出了NF-kB的經典範疇。本課題組在IKK激酶以NF-kB非依賴方式調控細胞應激損傷反應機制的長期研究中，先後發現了數個IKKa或IKKb獨立調控的信號蛋白分子以及它們與IKK組成的嶄新信號傳遞途徑在調節細胞生存與凋亡反應中的關鍵作用；但對於IKK能否以NF-kB非依賴方式調控炎性損傷效應目前未知。申請人近期發現了IKKa在UVB誘導VEGF表達反應中具有調控作用，且該效應與IKKb和NF-kB的誘導活化狀態無關。鑒於VEGF在介導UVB光損傷反應中的重要作用，揭示IKKa 獨立調控UVB誘導VEGF表達的分子機制不僅能夠拓展對IKKa功能效應機制的認識；同時在VEGF相關的紫外線損傷防禦策略研究中也具有重要的醫學套用價值。
結題摘要
IKK/NF-κB信號通路的最新研究進展揭示了多種IKK激酶的新型底物分子，並使 IKK激酶的兩個催化亞基-—— IKKα和IKKβ的效應機制研究遠遠超出了 NF-κB的經典範疇。本課題組長期致力於NF-κB 非相關性 IKK 激酶新功能機制探索並先後發現了數個IKKα或IKKβ獨立調控的信號蛋白分子以及它們與 IKK 組成的嶄新信號傳遞途徑在調節細胞生存與凋亡反應中的關鍵作用；但對於 IKK 能否以NF-κB非依賴方式調控炎性損傷效應仍然未知。根據本課題的前期研究線索：IKKα在 UVB 誘導VEGF表達反應中具有調控作用，且該效應與 IKKβ和NF-κB的誘導活化狀態無關。鑒於VEGF在介導UVB誘導炎性光損傷反應中的重要貢獻，揭示IKKα獨立調控 UVB 誘導VEGF 表達的分子機制不僅能夠拓展對IKKα的NF-κB非相關性功能效應機制的認識；同時在 VEGF 相關的紫外線損傷防禦策略研究中也具有重要的醫學套用價值。 經過近4年的研究工作積累，我們先後發現了核內IKKα能夠通過IKKβ和NF-κB非依賴方式調節轉錄因子AP-1的主要組成亞基c-Fos的蛋白質穩定性從而誘導AP-1活化並進一步實現對VEGF的轉錄誘導表達。在此過程中，IKKα還能夠通過直接結合c-Fos而定位於VEGF基因啟動子區的AP-1結合位點，並通過發揮染色質結合激酶活性促進組蛋白H3的磷酸化修飾反應，誘導AP-1結合位點局部的DNA解旋，從而進一步上調AP-1的轉錄激活功能和VEGF的誘導表達水平。這部分創新性研究結果發表在Nucleic Acids Res（2012, 40: 2940-2955；影響因子8.041）。 隨後，我們又發現了與IKKa存在直接相互作用的PI-3K調節亞基p85a也能夠在UVB誘導VEGF表達反應中發揮重要作用。在相關機制探索中，我們發現p85a可通過偶聯轉錄因子NFAT3並形成p85a/NFAT3/VEGF途徑而介導紫外線誘導血管生成型光損傷效應。期間涉及NFAT3與c-Fos之間的直接結合作用以及NFAT3與AP-1之間的轉錄因子協同效應。這部分研究結果發表於J Cell Sci（2013，126：1317-1322；影響因子6.111）。 綜上所述，我們圓滿完成了本課題的所有研究任務並為靶向IKKa或p85a的UVB損傷防控策略研究提供了重要線索。
