《HMGB1/GSK-3β/HIF-2a軸調控放療後殘存胰腺癌細胞去分化機制研究》是依託江蘇大學，由朱海濤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1/GSK-3β/HIF-2a軸調控放療後殘存胰腺癌細胞去分化機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：朱海濤
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
放療抵抗的殘存腫瘤細胞去分化而獲得幹細胞表型和功能是導致腫瘤復發的主要原因。腫瘤微環境中的炎症介質及細胞乾性轉錄因子激活與去分化密切相關，然而其確切機制尚未闡明。研究表明HIF-2a是激活腫瘤細胞乾性轉錄因子的核心分子，且我們預實驗發現胰腺癌復發患者血清HMGB1表達水平升高，體外HMGB1可誘導放療抵抗細胞去分化，這一現象與GSK-3β磷酸化及核內HIF-2a表達增高相關，提示HMGB1可能通過調控GSK-3β/HIF-2a誘導胰腺癌細胞去分化。為證實以上假說：我們將首先通過體外實驗明確HMGB1/HIF-2a途徑在胰腺癌細胞去分化中的作用；然後，探明GSK-3β調控HIF-2a穩定性和活性的機制；最後用WT及TLR2-/-小鼠胰腺癌原位瘤模型觀察HMGB1/GSK-3β/HIF-2a軸對胰腺癌復發、腫瘤細胞去分化的影響，從而為腫瘤復發的治療提供新靶點。
結題摘要
放療在促進胰腺癌細胞死亡的同時，也誘導殘存腫瘤細胞乾性增強，進而導致腫瘤復發，然而確切機制仍不明確。本課題通過分析TCGA資料庫，臨床標本和人胰腺癌細胞系，檢測發現放療後HMGB1表達水平明顯增高；體內外分子生物學研究發現，HMGB1可以促進放療殘存胰腺癌細胞發生EMT轉化，進而促進轉移；可以促進CD133+細胞自我更新和增殖，維持CD133+細胞的乾性，而HMGB1受體TLR2和TLR4在這一過程中發揮著相反的生物學作用；促進CD133-去分化獲得乾性，主要是通過GSK3-YAP-HIF-1a發揮作用。相關的研究成果，已經發表在Plose one, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, EBioMedicne等雜誌。本課題的實施明確了放療後炎症因子在腫瘤復發轉移中的用，尤其是HMGB1通過調控胰腺癌細胞去分化增強幹性的確切作用及機制，從而為腫瘤復發的治療提供新靶點。
