《GluR2亞基在腦缺血性少突膠質細胞損傷中的作用機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由袁華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GluR2亞基在腦缺血性少突膠質細胞損傷中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：袁華
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
少突膠質細胞是腦缺血損傷的重要靶細胞，AMPA受體介導鈣超載所致興奮性毒性是其主要致傷機制之一，但缺血後少突膠質細胞膜表面鈣通透性AMPA受體增多的分子機制不明。GluR2是決定AMPA受體鈣通透性的關鍵亞基，預實驗顯示腦缺血引起少突膠質細胞GluR2(Q/R)編輯效率降低，這可能是鈣通透性AMPA受體增多的重要原因。本項目以GluR2亞基為重點，通過形態學、免疫印跡、RNA干擾、阻斷劑等方法，觀察腦缺血後少突膠質細胞GluR2(Q/R)編輯效率、定向移動及再循環過程的改變，系統地證明腦缺血一方面導致GluR2編輯效率降低、鈣通透性AMPA受體生成增多，另一方面引起GRIP大量表達，加速GluR2(Q)亞基運輸和循環，使大量鈣通透性AMPA受體迅速錨定於膜表面，引發少突膠質細胞損傷。本課題將深化對缺血性少突膠質細胞損傷發生機制的理解，為發現新的白質保護治療靶點提供理論基礎和實驗依據
結題摘要
少突膠質細胞是腦缺血損傷的重要靶細胞，AMPA受體介導鈣超載所致興奮性毒性是其主要致傷機制之一，但缺血後少突膠質細胞表面鈣通透性AMPA受體增多的分子機制不明。GluR2亞基是決定AMPA受體鈣通透性的關鍵。本項目以GluR2亞基為重點，通過形態學、免疫印跡、RNA干擾、阻斷劑等研究方法，觀察到腦缺血額將引起明顯的少突膠質細胞損傷，從腦缺血後6小時開始出現少突膠質細胞GluR2(Q/R)編輯效率降低，GluR2總含量減少，但是鈣通透性GluR2亞基含量增加。同時負責GluR2定向轉運的關鍵蛋白GRIP蛋白含量增加，加速GluR2(Q)亞基運輸和循環，使大量“鈣通透性AMPA受體”迅速錨定於膜表面，其定向移動及再循環過程的加速，使得細胞膜表面鈣通透性AMPA受體總量增加，鈣大量內流，介導了興奮性毒性致少突膠質細胞損傷。使用siRNA干擾GluR2的生成，或者阻斷肽特異性阻斷GRIP與GluR2的結合，都能一定程度地逆轉缺血性少突膠質細胞損傷，但並不能完全阻斷缺血刺激對少突膠質細胞的損傷。本實驗結果證實腦缺血“鈣通透性AMPA受體”生成增多及運輸加快是缺血性少突膠質細胞損傷的重要機制之一，阻斷肽阻斷GRIP和GluR2的特異性結合，為白質保護治療研究提供了新的靶點，值得進一步深入研究。
