《Ghrelin調節Rip2/NF-κB途徑介導的膿毒症全身炎症反應及機理研究》是依託上海交通大學，由封小美擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Ghrelin調節Rip2/NF-κB途徑介導的膿毒症全身炎症反應及機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：封小美
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膿毒症是現代危重病醫學尚未解決的重大難題，目前針對膿毒症的治療方案均難以顯著提高患者的生存率。研究發現，生長激素促泌素的內源性配體ghrelin在膿毒症時可提高實驗動物生存率，顯示出很大的臨床套用前景。據報導，ghrelin有抗炎作用，可抑制NF-κB的活性；Toll樣受體（TLRs）和核苷酸結合寡聚化結構域（Nods）在宿主對抗細菌感染中發揮重要作用，它們可能通過受體相互作用蛋白2（Rip2）起作用，且RIP2激酶活性是下游NF-κB激活所必須的。故本課題採用膿毒症大鼠模型，通過LPS刺激Rip2正常表達和低表達的巨噬細胞，研究ghrelin干預後Rip2和NF-κB、上游TLRs和Nods、下游細胞因子、趨化因子和黏附分子表達的變化，並觀察大鼠生存率的變化，探討ghrelin治療膿毒症的分子機制。研究結果將為臨床膿毒症治療藥物的開發提供重要的實驗依據。
結題摘要
膿毒症是由感染引起的全身炎性反應綜合徵，具有高發病率、高死亡率及發病率逐年增長的特點，是現在危重病醫學亟待解決的重大難題。然而，目前所採用的綜合療法，均未能提高膿毒症患者的生存率。ghrelin可以減輕膿毒症導致的急性肺損傷，且可降低膿毒症大鼠的死亡率。然而，ghrelin對膿毒症炎症反應的作用及其具體分子機制尚不完全清楚。此外，膿毒症常引起膿毒症腦病。膿毒症時，ghrelin對心臟、肝臟、肺等易受累外周器官均具有保護作用。然而，ghrelin是否對腦組織具有保護及通過何種機制實現，尚無文獻報導。因此，我們分三部分進行本項目的研究：第一部分探討Ghrelin對膿毒症大鼠肺臟炎症及NOD2/Rip2 mRNA表達的影響；第二部分探討ghrelin對膿毒症大鼠腦功能障礙的影響及機制；第三部分，LPS和/或ghrelin刺激體外培養的小鼠肺巨噬細胞系RAW264.7細胞。我們發現與CLP組比較，CLP+ghrelin組TNF-α、IL-6、MPO、NOD2 和Rip2 mRNA的表達均顯著降低；CLP+ghrelin組與CLP組相比，術後6h和24h時海馬TNF-α及IL-6的表達均顯著降低，海馬區神經元損傷減輕，大鼠神經功能評分顯著升高；與LPS刺激組相比，ghrelin組6小時IL-10水平明顯上升，且TNF-α及IL-6水平明顯下降，且趨勢持續至24小時，此外，RIPK2、TLR4、NOD2、TNF、IL-1β、IL-6的mRNA水平均降低。本課題組發現：1. Ghrelin可改善膿毒症大鼠肺臟中性粒細胞的浸潤和肺泡毛細血管屏障損傷、下調肺組織炎性細胞因子，且可抑制LPS刺激下的小鼠巨噬細胞的炎症反應，從整體和細胞水平說明其作用可能與抑制NOD2 /Rip2信號通路有關；2. ghrelin可對膿毒症大鼠腦功能起到一定保護作用，其機制可能與下調炎症因子TNF-α及IL-6的表達而減輕海馬神經元的損傷有關。培養研究生2名，發表SCI論文4篇，中文文章4篇。
