《Gata6對血管損傷修復和動脈粥樣硬化形成的作用及其機制》是依託同濟大學，由張玉珍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Gata6對血管損傷修復和動脈粥樣硬化形成的作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張玉珍
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Gata是鋅指轉錄因子，Gata家族共有六個成員。Gata6在血管內皮、平滑肌和單核/巨噬細胞大量表達。Gata6表達降低可以損害內皮細胞的增殖；Gata6表達下降還可以導致平滑肌細胞增殖、遷移到血管內膜，形成血管再狹窄；而增加Gata6表達則可以促進細胞分化、抑制細胞增生，減輕血管損傷。我們的前期研究發現，Gata6還可以調節氣道損傷後的再生修復。這些研究提示Gata6在血管損傷修復和動脈粥樣硬化形成中潛在著重要作用。本課題擬從三方面進行研究：（1）觀察血管內皮、平滑肌、單核/巨噬細胞Gata6缺失對損傷後血管再生、修復、血管重塑的影響；（2）觀察組織細胞特異性Gata6缺失對載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化形成的影響；（3）在人冠狀動脈粥樣硬化標本上驗證動物實驗的結果，闡明Gata6影響血管病變的分子機制。我們的研究將為血管損傷和動脈粥樣硬化的防治提供藥物靶點。
結題摘要
血管損傷修復、動脈粥樣斑塊是多種細胞參與的複雜慢性血管炎症病變，表達在血管內皮和平滑肌細胞的鋅指轉錄因子-6(Gata-6)調控細胞增殖遷移和血管壁炎症細胞浸潤，在血管損傷修復和動脈粥樣斑塊形成中發揮重要作用。本課題研究： （1）血管平滑肌細胞特異性GATA-6缺失小鼠GATA-6SMCKO股動脈導絲損傷後新生內膜形成。Gata-6SMCKO新生內膜/中膜比例（I/M）和阻塞率明顯升高以及新生內膜的細胞增殖明顯增加。Gata-6缺失明顯增加細胞增殖和遷移。RNA測序和RT-qPCR發現平滑肌細胞Gata-6缺失後Wisp2的表達明顯下調。Chip-qPCR和Luciferase實驗發現Wisp2是Gata-6直接調控的下游靶基因。在培養的平滑肌細胞中過表達Wisp2能夠減緩Gata-6缺失所致的細胞增殖和遷移增加，在損傷的股動脈原位滴加病毒載體高表達Wisp2同樣能夠改善Gata-6缺失所致的血管內膜過度增生。 （2）血管內皮細胞特異Gata-6缺失小鼠Gata-6ECKO股動脈導線損傷後新生I/M和阻塞率明顯降低以及新生內膜的細胞增殖明顯減少。Gata-6ECKO內皮細胞遷移和增殖明顯減慢。RNA測序結果和RT-qPCR發現Gata-6缺失後內皮細胞Wisp2表達明顯上升。下調小鼠培養血管內皮細胞Wisp2表達能夠改善Gata-6缺失所致的內皮細胞增殖遷移的減少。 （3）為探討血管內皮細胞Gata-6對動脈粥樣斑塊影響，ApoE血管內皮細胞Gata-6雙敲除小鼠ApoEKO-Gata-6ECKO餵食高脂飼料8或16周后發現， ApoEKO-Gata-6ECKO動脈根部和主動脈粥樣硬化斑塊明顯減少。F4/80染色發現ApoEKO-Gata-6ECKO動脈根部單核巨噬細胞明顯減少，以及血管平滑肌明顯增加。細胞粘附實驗發現Gata-6缺失導致單核巨噬細胞與內皮細胞粘附能力明顯下降；Gata-6缺失的血管內皮細胞的條件培養基明顯減慢單核巨噬細胞的遷移。 總結，血管內皮和平滑肌細胞中Gata-6通過對Wisp2不同的調控作用而對細胞的增殖和遷移產生影響，提示Gata-6 –Wisp2在血管損傷修復中起到十分重要的作用。目前正在構建Wisp2條件性敲除小鼠，將利用該小鼠進一步在體內模型中研究Gata-6及Wisp2在血管損傷修復中的作用及機制。
