《GMBP1短肽通過GRP78逆轉胃癌耐藥的分子機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由梁樹輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GMBP1短肽通過GRP78逆轉胃癌耐藥的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：梁樹輝
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多藥耐藥(MDR)是導致胃癌化療失敗的重要原因，其關鍵分子機制仍不明確。前期工作中，我們篩選獲得胃癌耐藥逆轉短肽GMBP1，該短肽能明顯提高耐藥細胞對化療藥物的敏感性，並鑑定GMBP1結合受體為葡萄糖調節蛋白GRP78。GRP78表達增高與腫瘤耐藥有密切關係，我們發現GMBP1與GRP78結合後發生內化，可能通過抑制GRP78、MDR1，降低Bcl-2/Bax比值實現其耐藥逆轉作用，但具體機制尚不清楚。本項目擬通過蛋白質技術、分子生物學技術、生物信息學等方法，鑑定GMBP1與GRP78的結合位點，並預測其三級結構；通過流式、siRNA技術及雷射共聚焦等方法，研究GMBP1細胞內化的亞細胞定位及其機制；採用蛋白質組學技術及分子生物學方法，分析介導GMBP1逆轉耐藥的關鍵分子，明確GRP78與MDR1的調控關係。本研究旨在闡明GMBP1逆轉胃癌耐藥的分子機制，有望為胃癌耐藥逆轉治療提供新方法。
結題摘要
多藥耐藥(MDR)是導致胃癌化療失敗的重要原因，其關鍵分子機制仍不明確。前期工作中，我們篩選獲得胃癌耐藥逆轉短肽GMBP1，該短肽能明顯提高耐藥細胞對化療藥物的敏感性，並鑑定GMBP1結合受體為葡萄糖調節蛋白GRP78。GRP78表達增高與腫瘤耐藥有密切關係，我們發現GMBP1與GRP78結合後發生內化，可能通過抑制GRP78、MDR1，降低Bcl-2/Bax比值實現其耐藥逆轉作用，但具體機制尚不清楚。本項目通過蛋白質組學和分子生物學等方法，取得以下重要研究成果：短肽GMBP1與其受體特異性結合後定位於胞漿及胞膜，GMBP1內化入耐藥細胞是其受體GRP78介導、通過經典的轉鐵蛋白途徑發生的；基於iTRAQ技術結合生物信息學分析，完成胃癌多藥耐藥相關蛋白高通量篩選，獲得一組GMBP1作用耐藥細胞後差異表達蛋白分子，其中，候選分子EIF4E和CTBP2在多種耐藥細胞中表達變化一致，可能發揮關鍵作用；GMBP1短肽逆轉胃癌MDR的可能機制是：GMBP1與耐藥胃癌細胞發生膜轉位的GRP78結合，抑制了PI3K/AKT信號通路，從而下調EIF4E表達，通過抑制耐藥相關分子MDR1的表達和凋亡相關分子Bcl-2/Bax的比例，發揮耐藥逆轉作用。上述重要發現，揭示了GMBP1及其受體GRP78參與胃癌多藥耐藥可能的新分子機制，豐富了對胃癌耐藥分子調控機制的認識，有可能為胃癌耐藥檢測或逆轉治療提供新的分子靶點。本項目資助研究成果，發表學術研究論文7篇，其中SCI收錄論文2篇（IF：3.265、5.992），獲得中國抗癌協會科技獎一等獎1項，參編譯專著3部。培養研究生4名。項目負責人或課題組研究人員多次參加國際、國內學術會議，進行大會報告（2016美國消化病會議周、2017中國消化內鏡大會等）、壁報展示（2016、2017中國消化病大會等）或書面交流，將課題及相關研究成果進行推廣。
