肥胖基因

肥胖基因，是指基因所編碼蛋白質是一種食慾與能量平衡調節途徑的組成部分，而這種途徑的失衡直接或者間接導致體脂肪的積累和體重增加。

基本介紹

• 中文名：肥胖基因
• 外文名：Obesity genes
• 介紹：關鍵基因
• 引子：2型糖尿病相關基因的搜尋
• 本質：DNA

背景介紹

今年春季，當第一個隱藏在肥胖症背後的關鍵基因被發現後，科學家們無不感到歡欣鼓舞。然而不久他們便搔起了頭皮。沒有人——甚至包括發現這種基因的糖尿病專家——知道這種名為FTO的基因到底是如何工作的。如今，一個研究小組向著破譯FTO蛋白質讓人發胖的原因邁出了關鍵一步。

FTO的發現源於對2型糖尿病相關基因的搜尋，但研究人員很快便意識到，它所扮演的真正角色與肥胖症直接相關。儘管科學家一直認為遺傳因素可能是造成肥胖症的重要原因，但相關基因的敲定卻困難重重。在這項發表在《科學》雜誌上的研究中，研究人員對大約39000人進行了採樣分析，斷定攜帶一種FTO變異的兩個副本的人，其體重增加了約3公斤，這是關於一種常見肥胖症基因的第一個清晰例證。然而隨後的研究工作卻使科學家遭遇了瓶頸，即FTO究竟幹了什麼以及它的運行機制到底是什麼？

為了回答這些問題，由幾家英國研究機構組成的科研小組分別對FTO進行了不同側重的研究。其中劍橋大學的遺傳學家Stephen O’Rahilly和他的同事嘗試了解FTO蛋白質對於動物是如何作用的。研究人員在實驗室小鼠體內發現，其大腦下丘腦——用來幫助調節機體的能量平衡——中的FTO含量非常高。與對照組的小鼠相比，下丘腦中FTO減少60%的小鼠往往會拒絕進食。這意味著，FTO在食慾的控制中可能扮演了一個重要角色。

而牛津大學的科學家則將這項研究又向前推進了一步——對FTO蛋白質的基因序列進行了研究。結果顯示，這種蛋白質的作用更接近於酶，能夠通過去除一個甲基修復脫氧核糖核酸(DNA)。更多的研究證明，FTO蛋白質能夠使DNA脫甲基化。但是這項研究的主持人之一、牛津大學的酶學專家Christopher Schofield承認，依然有一些缺失的環節沒有搞清——被FTO酶脫甲基的到底是什麼基因或基因組，以及這一過程如何對肥胖症造成影響。研究人員最近在《科學》雜誌網路版上報告了這一研究成果。

英國埃克塞特市半島醫學院的Andrew Hattersley認為：“這項研究邁出了至關重要的第一步。”Hattersley參與了FTO基因的最初發現工作。但他與Schofield都承認，研究並沒有就此結束，FTO如何改變體重以及是否真的通過食慾起作用都是科學家下一步的工作方向。一種缺少FTO的轉基因小鼠將幫助解答這一難題，而這種齧齒動物的培育工作正是研究人員目前迫切需要解決的問題。

人類肥胖基因

已確認的五種肥胖基因

科學家已克隆出了5 個與人的食慾及體重調節有關的基因，即OB基因、LEPR基因、PC1 基因、POMC基因和MC4R基因。

一、人的OB基因定位於第7號染色體長臂（7q31.3），在人類基因組中為單拷貝，全長約20kb，含有3個外顯子，外顯子全長4240bp 。OB基因只在脂肪組織中表達，其編碼產物瘦蛋白是一種分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167個胺基酸殘基組成的。瘦素在脂肪組織合成後，分泌到血液中，在血液中與其受體LEPRe結合。

二、人的瘦素受體基因LEPR 定位於第1號染色體短臂（1p31），其編碼產物瘦蛋白受體屬於類細胞因子受體家族，共有6 種，即Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,Re和Rf ，它們是LEPR 基因轉錄後通過不同剪下而生成。這些受體廣泛分布於腦、心、肝、腎、肺、脾、胰臟、睪丸和脂肪組織中。瘦蛋白與受體LEPRe 結合後生成瘦蛋白2Re；後者將瘦素帶入脈絡膜，在此處瘦素與LEPRa 結合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra將瘦素輸送到腦脊液，在這裡瘦素與廣泛分布在下丘腦的LEPRb 結合，生成瘦素2Rb。LEPRb 是瘦素各種受體中唯一的具有信號傳道作用的跨膜蛋白，它在下丘腦產生的生理效應之一是誘發下丘腦神經細胞POMC 基因表達加強。

三、人POMC 基因定位於人類第2 號染色體短臂（2p23.3），其編碼的蛋白質是一種前激素原。該蛋白質在前轉變素酶1（proconvertase1，PC1） 的作用下分解成促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素細胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），後者在下丘腦與黑皮素4 受體（melanocortin 4 receptor ，MC4R)）結合。

四、人PC1 基因定位於第5 號染色體長臂（5q152 21），全長3.3kb ，其編碼產物是一種含有753個殘基的蛋白酶，在神經內分泌組織中特異性表達，屬於絲氨酸蛋白酶家族，其功能是將激素原（pro-hormone） 轉化為激素,因此稱為激素原轉化酶（pro-hormone convertase，PC1） 。

五、人MC4R 基因定位於基因組第18 號染色體長臂（18q22），該基因主要在下丘腦神經細胞中表達，是瘦素介導的食慾調節途徑中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘腦與其受體MC4R 結合,產生包括調節食慾在內的生理效應。

最新發現的肥胖基因

新一期Nature Genetics發表最新研究報告，解析6個新發現的基因，這6個新發現的基因通過影響神經中樞控制肥胖。

研究小組通過全基因組關聯分析法對32000個人進行分析，篩選出大量的與肥胖相關的變異，並獲得6個新的肥胖基因。這6個基因分別是：TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2, 和NEGR1。

基因表達分析發現，6個基因都是在腦細胞中具有活性，以前研究發現的兩個基因FTO和MC4R也具有相似的特性。

德國國立基因組研究中心的教授表示，將通過其他的途徑進一步研究這6個基因的功能。

調節過程

當身體脂肪含量增加時，瘦素合成分泌增多；瘦素與其受體結合生成瘦素-Rb，後者在下丘腦誘發神經細胞POMC基因表達加強；POMC的強表達導致其分解產物α-MSH 的濃度升高；α-MSH 進而與其受體MC4R 結合，產生抑制食慾的生理效應。食慾被抑制導致身體脂肪含量減少，瘦素合成分泌下降，通過減少與LEPR的結合而導致下丘腦神經細胞POMC表達下降；POMC分泌下降導致α-MSH 濃度降低，進而由於MC4R不被結合增加而產生食慾升高的生理效應。

通過瘦素介導的食慾調節使人的體重在正常生理條件下可穩定在一定的範圍內；當以上任何基因發生突變而導致上述反饋過程被打破時，人表現為嗜食和肥胖。

研究進展

FTO基因

2007年，英國科學家發現與肥胖密切相關的FTO基因，體內FTO基因較多的人平均體重比其他人高3公斤。此次研究中，科學家首次發現FTO基因等“肥胖基因”如何影響一個人的胖瘦。

德國杜塞道夫大學科學家烏爾里希·呂特爾等人的研究也發現，“FTO”基因是一種與肥胖相關的基因，也稱“肥胖基因”。科學研究顯示，FTO基因會抑制新陳代謝，降低能量消耗效率，從而導致肥胖。因此，對於FTO基因及其表達的蛋白質的研究已經成為國際上生物醫學領域的熱點。

FTO的發現源於對2型糖尿病相關基因的搜尋，研究人員對大約39000人進行了採樣分析，斷定攜帶一種FTO變異的兩個副本的人，其體重增加了約3千克，這是關於一種常見肥胖症基因的第一個清晰例證。研究人員在實驗室小鼠體內發現，其大腦下丘腦——用來幫助調節機體的能量平衡——中的FTO含量非常高。與對照組的小鼠相比，下丘腦中FTO減少60%的小鼠往往會拒絕進食。這意味著，FTO在食慾的控制中可能扮演了一個重要角色。
北京生命科學研究所和天津大學科研人員聯手在國際上第一次解析出了FTO基因表達蛋白質的晶體結構，並進一步證明了該蛋白質是一類脫氧核糖核酸（DNA）去甲基化酶（該開創性的研究成果已經在2010年4月8日出版的國際著名學術期刊《自然》雜誌上發表）。

GPR120基因

真正確認發現肥胖基因的是倫敦帝國學院、日本京都大學和法國國立研究所的科研小組，在2012年2月一期的英國《自然》雜誌網路版上，該科研小組宣布全球首次確認到“防止肥胖”的蛋白因子“GPR120”。

研究人員培養出上述基因不發揮作用的小鼠，餵它們吃脂肪比例達到60%的高脂肪食物，如此飼養16周后，將它們與吃同樣高脂肪食物的正常小鼠進行比較。結果顯示，前者體重增加了15%。而對照組的正常小鼠體重增加不到4%。
研究小組還分析了英國、法國等歐洲國家經常進食高脂肪食物的約6900名肥胖者和7650名健康者的“GPR120”基因。結果發現，肥胖者中“GPR120”基因出現變異導致該基因功能下降的比例是2.4%，而健康者當中該基因發生變異的比例約為1.3%。

GPR120基因與飲食肥胖有很大關係，控制GPR120基因即可能控制代謝，有助於遺傳性肥胖體質的診斷，故今後應可針對肥胖、糖尿病等代謝疾病患者，開發預防或治療肥胖的藥品。

ARIA基因

2013年9月，日本一個研究小組近日在英國《自然·通訊》雜誌網路版上報告說，名為“ARIA”的基因與肥胖有關，若抑制該基因表達，即使攝入高脂肪食物，也不容易變胖。

京都府立醫科大學等機構的研究人員發現，這種基因具有妨礙脂肪燃燒的功能。當連續14周餵該基因表達被抑制的實驗鼠和正常實驗鼠後發現，前者皮下和內臟脂肪量僅有後者的1/3至1/2。而當“ARIA”基因表達被抑制的實驗鼠食用普通食物時，血糖值並沒有上升，這表明抑制該基因可防止糖尿病的發生。

其他肥胖基因

肥胖有遺傳基因

2009年，Nature Genetics發表研究報告，解析6個新發現的基因，這6個新發現的基因通過影響神經中樞控制肥胖。研究小組通過全基因組關聯分析法對32000個人進行分析，篩選出大量的與肥胖相關的變異，並獲得6個新的肥胖基因。這6個基因分別是：TMEM18、KCTD15、 GNPDA2、SH2B1、MTCH2、和NEGR1。基因表達分析發現，6個基因都是在腦細胞中具有活性，以前研究發現的兩個基因FTO和MC4R也具有相似的特性。

除了上面所列肥胖基因，科學家還克隆出了5個與人的食慾及體重調節有關的基因，即OB基因， LEPR基因， PC1基因，POMC基因和MC4R基因。

OB基因

人的OB基因定位於第7號染色體長臂（7q31.3），在人類基因組中為單拷貝，全長約20kb，含有3個外顯子，外顯子全長4240bp。OB基因只在脂肪組織中表達，其編碼產物瘦蛋白是一種分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167個胺基酸殘基組成的。瘦素在脂肪組織合成後，分泌到血液中，在血液中與其受體LEPRe結合。
人的瘦素受體基因LEPR定位於第1號染色體短臂（1p31），其編碼產物瘦蛋白受體屬於類細胞因子受體家族，共有6 種，即Ra 、Rb、Rc、Rd、Re和Rf ，它們是LEPR 基因轉錄後通過不同剪下而生成的。這些受體廣泛分布於腦、心、肝、腎、肺、脾、胰臟、睪丸和脂肪組織中。瘦蛋白與受體LEPRe 結合後生成瘦蛋白2Re；後者將瘦素帶入脈絡膜，在此處瘦素與LEPRa 結合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra將瘦素輸送到腦脊液，在這裡瘦素與廣泛分布在下丘腦的LEPRb 結合，生成瘦素2Rb。LEPRb 是瘦素各種受體中唯一的具有信號傳導作用的跨膜蛋白，它在下丘腦產生的生理效應之一是誘發下丘腦神經細胞POMC 基因表達加強。

POMC基因

人的POMC基因定位於人類第2 號染色體短臂（2p23.3），其編碼的蛋白質是一種前激素原。該蛋白質在前轉變素酶1（proconvertase1，PC1） 的作用下分解成促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素細胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），後者在下丘腦與黑皮素4 受體（melanocortin 4 receptor ，MC4R)）結合。

PC1基因

人的PC1基因定位於第5 號染色體長臂（5q15221），全長3.3kb ，其編碼產物是一種含有753個殘基的蛋白酶，在神經內分泌組織中特異性表達，屬於絲氨酸蛋白酶家族，其功能是將激素原（pro-hormone）轉化為激素，因此稱為激素原轉化酶（pro-hormone convertase，PC1）。

MC4R基因

人的MC4R基因定位於基因組第18號染色體長臂（18q22），該基因主要在下丘腦神經細胞中表達，是瘦素介導的食慾調節途徑中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘腦與其受體MC4R 結合，產生包括調節食慾在內的生理效應。

影響因素

肥胖影響多巴胺的分泌

多巴胺獲稱“腦部信息傳遞者”，是一種腦部神經傳導物質，主要負責大腦中興奮、愉悅等快感的傳遞。 研究顯示，飲食可短暫刺激腦部多巴胺的分泌量。先前研究發現，肥胖者與偏瘦者相比，體內多巴胺受體基因偏少。

運動會影響肥胖基因

美國研究人員說，劇烈體育運動有助於保持體重，甚至對肥胖基因攜帶者也有效。

研究人員說，對一組阿米什人進行的研究發現：攜帶肥胖基因但積極參加體育鍛鍊的人，他們的體重與非肥胖基因攜帶者一樣。

馬里蘭大學的索倫·斯尼特克說：“當我們研究最為積極參加體育鍛鍊的阿米什人時，突然就覺得基因沒有產生影響。”研究成果將刊登在《內科學文獻》（Archives of Internal Medicine）上。

研究結果表明：體育鍛鍊可以克服肥胖基因的影響，這個發現或許能為相關辯論提供依據，即：究竟是改變飲食結構還是體育鍛鍊才能最有效地控制肥胖。

研究人員著重對蘭開斯特縣的704名舊規阿米什人進行了研究。這個宗教派別的人通常不開車，居所也不用電。斯尼特克說，這些人分別從事不同程度的體育鍛鍊，其中有些農民仍然使用馬拉犁耕地，而另外一些人則從事比較常見的工作，包括在工廠工作。

斯尼特克與邁阿密大學的埃瓦德尼·蘭佩紹德希望通過研究得出結論，看看在這些人當中體育運動是否能夠彌補肥胖基因造成的影響。歐洲裔的人一半以上攜帶這種基因。

凡是攜帶雙份肥胖基因FTO的人，平均體重幾乎要比普通人重7磅，與非肥胖基因攜帶者相比，發生肥胖的可能性大約高70%。

志願者攜帶加速度計裝置，跟蹤記錄一周的運動情況。然後，研究人員對比他們的身體質量指數BM I，結果發現運動量少且攜帶FTO基因的人超重或肥胖的可能性大大增加。

但是，在積極鍛鍊的人當中，FTO基因對體重沒有影響。