FLT3（Fms-like tyrosine kinase, FMS樣的酪氨酸激酶3）屬於III型受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase III, RTK III）家族成員，近年來，許多大樣本研究已經證實FLT3的激活突變在AML的發生及疾病的進展中起到十分重要的病理作用。
基本介紹
- 中文名：FLT3突變的臨床意義
- 外文名：Fms-like tyrosine kinase
- 簡稱：FLT3
- 屬於：III型受體酪氨酸激酶
激活突變,臨床特徵,突變率,原始細胞數,臨床預後,
激活突變
具有FLT3/ITD激活突變的AML患者通常具有外周血白細胞計數高，臨床預後較差，易復發等獨特的臨床特徵，並且由於FLT3激活突變的檢測方法簡單易行，故有越來越多的研究者致力於將FLT3發展成為AML患者常規的檢測手段用來指導AML患者的治療和預後的判斷以及作為微小殘留白血病的檢測手段，並將其作為白血病患者化療藥物的又一新的靶點（目前已經有針對FLT3-ITD突變進行治療的藥物。） 現已證實FLT3的激活突變主要有兩種：內部串聯重複（internal tandem duplication, ITD），在AML和MDS患者中的發生率分別為15～35%和5～10%，在ALL中的發生率﹤1%，且主要見於雙表型的ALL病例；活化環中的點突變（point mutation in the activation loop,TKD點突變），在AML、MDS和ALL患者中的發生率分別為5～10%、2～5%和1～3%。FLT3的這兩種激活突變均能引起FLT3發生自動磷酸化進而導致FLT3發生配體非依賴性的組成性激活，進一步激活其下游異常的信號轉導，從而起到促進增殖和抑制凋亡的作用，使得具有此突變表型的白血病患者臨床預後較差。
臨床特徵
由於FLT3/TKD的發生率較低，且與其相關的臨床特徵尚不明確，但FLT3/ITD的臨床特徵卻很明確，以下從幾個方面介紹一下FLT3/ITD的臨床特徵：
突變率
與疾病類型：以AML患者中最高，為15%—35%；MDS 為5%—10%( 包括由MDS轉變而來的AML和治療相關性AML均要高於MDS)；更高於ALL（﹤1%，且主要見於雙表型的ALL病例）、CML危象，在CML慢性期、CLL、MM（multiple myeloma,多發性骨髓瘤）、惡性淋巴瘤和MPD（myeloproliferative disease,骨髓增殖性疾病）中均沒有發現；
其突變率與年齡有關：FLT3/ITD在AML中的發生率從高到低的順序為：老人（大於55歲），成人，兒童，嬰兒（一歲以下）；
與FAB分型的關係：雖然FLT3/ITD在成人AML的FAB各型中均有發現，但大多數研究發現：FLT3/ITD在M3和M5中有較高的發生率，而在M6和M7中的發生率較低；
與染色體核型的關係：據染色體檢查顯示，FLT3 的兩種激活突變在核型正常患者中的發生率要高於異常核型的患者，但需要特別指出的是，FLT3/ITD在t(15;17)的AML患者中的比例較高,在具有t(15;17)染色體易位的M3患者中的發生率近50%，而在t(8;21)和inv(16)等核結合因子（core-binding factor）異位和低危組染色體核型的AML中比例較低；
與疾病進展的關係：復發的AML患者FLT3/ITD的發生率高於初治AML患者，且84%具有FLT3/ITD突變的患者復發時仍然存在FLT3/ITD突變，初發時不具有此種突變的患者復發時仍有可能發生此突變。提示：在一些患者中，如果FLT3/ITD出現在疾病的進展過程中，這可能是促進疾病進展的事件也就是說FLT3/ITD可能是白血病患者復發的一個預告因素；另外提示FLT3/ITD可能是白血病患者抵抗化療的一個重要機制，由於發生 FLT3/ITD的寡克隆具有選擇性生長優勢，能夠耐受化療藥物的作用，使得患者對化療藥物產生耐受，進而容易復發；在完全緩解的AML患者中目前並沒有文獻報導存在FLT3/ITD的發生。
原始細胞數
有許多大樣本成人AML資料顯示，攜帶有FLT3/ITD突變的患者在診斷時外周血白細胞計數顯著高於無FLT3/ITD突變的患者,典型FLT3/ITD突變者白細胞計數比野生型FLT3者高二倍以上，在兒童AML樣本中FLT3/ITD突變者白細胞增高的程度與成人類似；
部分成人AML臨床資料觀察了診斷時的骨髓原始細胞數，顯示FLT3/ITD突變者的骨髓原始細胞數亦較無此突變的AML患者有所增高。
臨床預後
一些臨床實驗證實FLT3/ITD與AML預後不良相關：
與完全緩解率（CR）的關係：許多大樣本研究顯示FLT3/ITD似乎與AML患者的CR並沒有關係，但只有一個小樣本研究證實FLT3/ITD突變陽性的AML患者CR較低。另外有三個研究小組研究分析得出：在兒童AML患者中FLT3/ITD與低的CR有關;
FLT3/ITD對於AML患者的長期預後也是一個十分重要的影響因子。大多數研究組的結果顯示，與wt-FLT3相比，伴有FLT3/ITD突變的AML患者的總生存期（OS）、無病生存期（DFS）均縮短。個別研究組認為，伴有FLT3/ITD突變的AML患者DFS減少，但與wt-FLT3相比OS無明顯減少。多因素分析顯示ITD為判斷OS的一個顯著的獨立性預後因素。其中，一些研究組認為與其他FAB亞型的AML相比，M3患者的預後受FLT3/ITD突變的影響較少，或根本不受影響。此外，1/3的MDS患者在進展為AML的過程中獲得FLT3或N-ras基因突變，FLT3/ITD在MDS患者中也是一個預後差的因素。值得注意的是，在對ITD突變型FLT3(muFLT3)/wtFLT3比值的研究中得出了確鑿的結論：在PCR檢測中顯示突變型/野生型比值的高低與AML患者預後不良有明顯的關係；另外還有文獻報導，ITD突變片段大者比突變片段小者預後更差。
綜上所述，由於FLT3/ITD在染色體核型正常患者中占有較高比例，且有其獨特的臨床特徵，外周血白細胞數高，只需以基因組DNA為模板進行PCR擴增便可方便檢測，可作為AML患者的一種常規分子檢測標誌，用以指導治療和微量殘留病檢測，對判斷療效和疾病的復發有一定意義。
