《Erbin在細胞極性形成及腫瘤發生中的作用》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由郭寧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Erbin在細胞極性形成及腫瘤發生中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭寧
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
細胞極性機制及細胞粘附控制上皮細胞的門戶功能。如果參與細胞極性形成的基因表達改變，導致其編碼蛋白的表達及定位改變，可使上皮細胞失去極性及細胞間粘附，而具有間質細胞的形態、特性及獲得遊走、遷移的能力，即EMT。RTK介導的信號通路激活、細胞粘附改變及Rho家族小GTP酶激活均參與此過程。目前，極性相關分子調控細胞轉化的機制不清。我們前期的研究提示，LAP蛋白家族的新成員Erbin可能在上述過程中發揮重要的作用；在腫瘤細胞中Erbin的水平明顯降低，敲低Erbin表達可顯著促進裸鼠體內移植瘤生長，並導致腫瘤嚴重的腹腔種植轉移，提示Erbin在EMT及腫瘤發生中行使重要的功能。本研究擬在前期基礎上，深入探索Erbin在細胞粘附、細胞極性複合物形成及細胞轉化中的調控作用，闡釋相關的分子機制，揭示極性蛋白與原癌蛋白互作在維持上皮細胞內環境穩定中的意義，鑑定Erbin作為新的抑癌基因的可能性。
結題摘要
細胞極性和形態的完整性對於上皮細胞行駛正常的功能至關重要，上皮細胞極性喪失及形態完整性破壞與腫瘤的惡性進展密切相關。Erbin是一個位於基底膜外側的與膜蛋白相結合的蛋白，它在維持細胞極性以及細胞形態的完整性中發揮著重要作用。本課題研究表明Erbin的缺失能夠增強宮頸癌細胞抵抗失巢凋亡的能力，並能夠促進其移植瘤在裸鼠中的增殖和轉移。在宮頸癌細胞中敲低Erbin後，發現Erbin的缺失能夠誘導STAT3的磷酸化、入核以及轉錄。過表達STAT3或者通過IL-6內源性激活STAT3都能夠明顯抑制失巢凋亡。而且JAK2/STAT3的抑制劑WP1066能夠逆轉Erbin缺失誘導的抗失巢凋亡，表明宮頸癌細胞中Erbin缺失誘導的抗失巢凋亡是通過活化STAT3而實現的。同時，IL-6在誘導STAT3活化的同時，還能夠上調Erbin的表達。外源轉入持續激活STAT3的突變體STAT3C後，發現Erbin的表達也相應的上調了。此外，JAK2的抑制劑AG490不僅能夠抑制STAT3的磷酸化，而且能夠抑制IL-6誘導的Erbin表達的上調。敲低Erbin能夠增強IL-6誘導的STAT3的活化以及抵抗失巢凋亡的能力。Erbin在宮頸癌組織中的表達普遍偏低，甚至出現表達丟失的現象。這些數據都表明Erbin是一個STAT3的抑制蛋白，而且在宮頸癌的增殖和轉移過程中發揮著重要作用。 在Her2陽性乳腺癌中Erbin的表達水平及表達模式尚不清楚，Erbin在Her2陽性乳腺癌中的生物學功能及對其惡性演進過程的影響亦未見報導。本課題研究發現在Her2陽性乳腺癌組織中，Erbin的表達顯著降低，甚至出現了表達丟失的現象。實驗結果表明，在Her2陽性的乳腺癌細胞中敲低Erbin表達可明顯增強細胞的遷移能力，誘導乳腺癌細胞出現侵襲表型。同時還發現，敲低Erbin表達可誘導Her2陽性的乳腺癌細胞對治療性單抗赫賽汀產生抗性。分子機制的研究表明，敲低Erbin主要通過誘導AKT信號通路的異常活化來實現上述的生物學效應。Erbin通過調控AKT信號通路影響乳腺癌細胞的遷移能力及對赫賽汀的耐藥，從而可能在Her2陽性乳腺癌的惡性演進過程中發揮著重要作用。
