《EZH2和MLL2基因突變在濾泡性淋巴瘤發生中的作用及分子機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由郭雙平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：EZH2和MLL2基因突變在濾泡性淋巴瘤發生中的作用及分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭雙平
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
濾泡性淋巴瘤是生髮中心B淋巴細胞來源的一種常見惡性腫瘤，EZH2和MLL2分別催化組蛋白H3K27和H3K4甲基化，是一對調控生髮中心B細胞正常發育的表觀遺傳學開關。文獻和我們的研究表明，濾泡性淋巴瘤中存在EZH2功能獲得性突變（7.2-30.7%）和MLL2功能缺失性突變（89%），30.7%濾泡性淋巴瘤同時有二者的突變，但EZH2和MLL2同時突變的生物學意義及其在濾泡性淋巴瘤發生中的作用及分子機制尚不清楚。我們對EZH2突變和野生型的濾泡性淋巴瘤基因表達譜分析，發現EZH2突變的濾泡性淋巴瘤，B淋巴細胞增殖、分化和凋亡基因異常表達。本課題擬在此基礎上，深入研究EZH2和MLL2突變對生髮中心B淋巴細胞發育的影響及分子機制；揭示EZH2和MLL2突變在濾泡性淋巴瘤發生中的作用和分子機制；闡明其在濾泡性淋巴瘤發生中的意義。本研究可發現濾泡性淋巴瘤發生的新機制，為分子靶向治療提供理論依據。
結題摘要
濾泡性淋巴瘤和瀰漫大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）是兩種最常見的惡性淋巴瘤，組蛋白甲基轉移酶EZH2和MLL2分別催化組蛋白H3K27和H3K4甲基化而調控靶基因的轉錄，本課題研究了濾泡性淋巴瘤和DLBCL中EZH2和MLL2基因突變及意義。首先研究EZH2和MLL2蛋白在正常淋巴結的表達，結果發現EZH2和MLL2僅在淋巴濾泡生髮中心B細胞強表達，具有時間和空間的有序性表達的特點。而在濾泡性淋巴瘤和DLBCL中EZH2蛋白的表達喪失時了正常淋巴結的時空有序性表達特徵，60% 濾泡性淋巴瘤和75.4% DLBCL均有EZH2蛋白過表達，而且與腫瘤細胞H3K27me3高水平、高侵襲性和預後差有顯著相關，35.85%和52.84% DLBCL有MLL2蛋白過表達和H3K4me3高水平，但未發現MLL2蛋白過表達與濾泡性淋巴瘤和DLBCL臨床病理學特徵的顯著相關性。進一步研究EZH2和MLL2基因突變，結果發現EZH2 的SET結構域第641位酪氨酸（Y641）編碼基因是突變熱點，且僅發生於濾泡性淋巴瘤和生髮中心型DLBCL，突變率分別為16.9%和19.5%，共有5種突變類型，包括Y641F、Y641S、Y641N、Y641H和Y641C。EZH2基因Y641點突變為功能獲得性突變，導致H3K27 me3水平增高，使參與生髮中心B細胞分化的基因如TCF4等表達降低。同時，EZH2基因Y641點突變與凋亡抑制基因BCL2異常密切相關。同時，EZH2基因突變的濾泡性淋巴瘤凋亡促進基因BIK的表達也顯著降低。此外，對特殊類型DLBCL包括胃腸道原發性DLBCL和中樞神經系統原發性DLBCL的研究顯示EZH2蛋白過表達提示預後差。但未發現MLL2異常與濾泡性淋巴瘤和DLBCL臨床病理學特徵之間的顯著相關性。總之，EZH2在濾泡性淋巴瘤和DLBCL中發生突變和蛋白異常表達，而且提示腫瘤預後差。EZH2基因突變和蛋白質異常表達使B淋巴細胞鎖定在淋巴濾泡生髮中心而不能正常分化，並與BCL2基因協同作用促進濾泡性淋巴瘤和DLBCL的發生。
