《DNA甲基化異常在多系統萎縮發病機制中的研究》是依託四川大學，由趙璧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DNA甲基化異常在多系統萎縮發病機制中的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：趙璧
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多系統萎縮(Multiple system atrophy，MSA)是一種慢性進行性、成年發病的複雜性神經系統變性病。遺傳與環境因素在其發生髮展過程中起了重要的作用，表觀遺傳學可能是兩者相互作用的橋樑。我們前期的研究，發現MSA患者的外周血DNA存在異常甲基化的基因，並通過生物信息學軟體分析，篩選出可能參與MSA發病的候選基因。同時通過甲基化測序和RT-PCR方法，在大樣本中初步確定了與MSA致病相關的DNA甲基化程度改變的基因MCEE、HMGCL及PTS。後期我們擬在擴大的樣本中進一步驗證上述實驗結果，構建MSA體外細胞模型，進一步對上述發現的候選基因可能的致病機制進行探討；動態比較不同疾病時期患者這些特異性基因甲基化的差異，結合環境暴露與臨床數據，發現與疾病發生或進展相關的特異性基因甲基化。本項目成果將有助於對MSA發病機制的研究提供新的思路和方法，並為新的干預治療策略提供理論依據。
結題摘要
多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)是一種嚴重的、進行性加重的神經退行性疾病，目前該病的病因和發病機制尚不十分明確，研究顯示遺傳與環境因素在疾病的發生髮展中發揮了重要作用，而表觀遺傳學可能是連線兩者的重要橋樑。本項目通過晶片篩查MSA患者外周血基因甲基化情況及表達情況，並通過生物信息學分析及甲基化與表達量相關分析，發現MCEE、HMGCL及PTS三個差異基因均參與代謝相關通路，可能是參與MSA發病的重要因子。進一步我們利用大樣本佇列，通過Massarray和RT-qPCR的方法驗證了上述三個基因啟動子區域甲基化及表達情況。結果顯示在HMGCL基因啟動子區，HMGCL_58 _CpG_2位點的甲基化率均值在MSA-C組較對照組降低, 而HMGCL_58_CpG_12、HMGCL_30_CpG_23位點的甲基化率均值則顯著升高；在MCEE基因啟動子區，MCEE_9_CpG_14.15在MSA-C組的甲基化率均值高於對照組；在PTS基因啟動子區，PTS_25_CpG_26.27位點在MSA-C組的甲基化率均值低於對照組, 而PTS_61_CpG_5.6位點在MSA-C、PTS_25_CpG_31.32位點在MSA-P組的甲基化率均值均高於對照組。在mRNA表達水平上，HMGCL和MCEE的表達量在MSA-P和MSA-C患者組均顯著高於與健康對照組，而PTS的表達量則未見明顯改變。進一步關聯分析顯示HMGCL_58_CpG2位點的甲基化程度與HMGCL的表達量呈負相關（r=-0.464，P=0.003），提示HMGCL可能在MSA發病中發揮重要作用。在未來工作中，進一步探究HMGCL異常甲基化與MSA發病機制有望為MSA發病機制的研究提供新的思路和方法，並為疾病的診療提供新的靶點。
