《CUEDC2在炎性腸病及腸炎相關腸癌發生中的作用和機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CUEDC2在炎性腸病及腸炎相關腸癌發生中的作用和機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李濤
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
炎性腸病作為誘髮結直腸癌的重要原因之一，其機制一直是國際前沿領域的熱點問題。我們前期研究揭示了巨噬細胞介導炎症反應的新機制（Nature Immunology，2010，第一作者），近期又發現CUEDC2調節巨噬細胞功能，並在結直腸癌中高表達，而且該基因敲除小鼠對腸炎高度易感。基於以上線索，本項目將深入研究CUEDC2在腸炎誘發腸癌過程中的作用及機制。主要策略是利用我室已構建的CUEDC2敲除小鼠建立腸炎及其相關腸癌研究模型，評價CUEDC2在腸炎到腸癌過程中的作用；通過髓系條件敲除和骨髓及巨噬細胞移植等手段，明確CUEDC2是否通過調控巨噬細胞功能影響腸炎及其相關腸癌的發生；結合臨床炎性腸病和腸癌病人樣本分析，挖掘CUEDC2與疾病進程和預後的相關關係。上述努力將闡明CUEDC2影響腸炎及其相關腸癌發生的作用機制，並可能發現干預腸炎相關腸癌的新靶點，為炎症誘發腫瘤的治療研究提供重要線索。
結題摘要
前期研究中我們發現CUEDC2調節巨噬細胞功能，並在結直腸癌中高表達，而且該基因敲除小鼠對腸炎高度易感。在後期研究中我們明確CUEDC2在巨噬細胞分化過程中顯著上調（人以及小鼠樣品）。證明CUEDC2的缺失不影響巨噬細胞的分化。證實該基因的缺失不影響巨噬細胞吞噬能力。但是該基因缺失導致巨噬細胞炎症因子分泌過度，該基因的缺失會促進巨噬細胞M1極化而對M2極化沒有影響，我們發現CUEDC2通過調節巨噬細胞中NF-kB信號通路的強度，調節巨噬細胞的炎症反應。同時，還發現CUEDC2基因敲除小鼠對實驗性結直腸炎高度敏感，體重下降顯著，結腸明顯縮短，腹瀉及直腸出血症狀嚴重，組織學評價也明顯高於野生型小鼠。通過給野生型小鼠進行巨噬細胞移植後誘導腸炎，證實野生型小鼠實驗組由於獲得了CUEDC2表達缺失的巨噬細胞而對實驗性結直腸炎敏感，證明了CUEDC2能夠通過對巨噬細胞功能的調節而影響腸炎的發生。我們也同時建立DSS與AOM聯合用藥誘導炎性相關腫瘤模型，在前期發現的基礎上探索了CUEDC2對於結直腸癌發生髮展的影響，結果顯示，CUEDC2缺失的小鼠對化學誘導的結腸癌模型也高度敏感，荷瘤量顯著高於野生型小鼠。進一步，收集臨床結直腸癌患者樣本進行CUEDC2以及巨噬細胞標誌物CD68的免疫組化染色，發現CUEDC2在腫瘤相關巨噬細胞中表達水平相對於癌旁組織顯著低，同時我們分離患者的癌及癌旁組織浸潤的巨噬細胞進行檢測，發現microRNA-324-5p的表達豐度與CUEDC2顯著負相關。深入研究發現IL-4在結直腸癌患者腫瘤組織中高表達，並促進巨噬細胞中microRNA-324-5p的水平從而下調腫瘤相關巨噬細胞中CUEDC2的表達水平。 我們的研究發現巨噬細胞分化過程中miRNA-324-5p對CUEDC2表達的調控是防止不適當炎症反應發生的關鍵機制，miR-324-5p-CUEDC2軸在巨噬細胞中的失衡與結腸癌密切相關，研究結果為結直腸癌的治療提供了潛在的新靶點。
