《具有抗凋亡特性的N-RAS活化促進了炎症相關結腸癌的發生》是依託四川大學，由王玉芳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：具有抗凋亡特性的N-RAS活化促進了炎症相關結腸癌的發生
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王玉芳
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
慢性感染是結腸癌發生的重要危險因素。感染性腸炎患者結腸癌的發病率是普通人群的10-40倍，死亡率高於其它類型結腸癌。與自發性結腸癌相比，炎症相關結腸癌研究甚少，機制不明。我們在前期研究中發現感染性腸病和炎症相關結腸癌中患者N-RAS變異頻率高於自發性腫瘤；在體內外N-RAS活化可以抵抗細胞凋亡並促進炎症誘髮結腸癌小鼠模型中腫瘤的發生。以上結果提示活化的N-RAS在炎症誘髮結腸癌中起著重要作用。本課題擬證實N-RAS可以被腸道炎症中 TLR激動劑活化；通過體外培養RAS活化結腸上皮細胞，探索N-RAS促細胞增殖的信號傳導通路；通過複製慢性腸炎小鼠模型，進一步明確N-RAS活化變異在腫瘤發生髮展中的作用和機制。課題的研究結果將首次在分子水平闡明N-RAS促炎症相關腫瘤發生和發展中的作用機制，為該類型結腸癌提供早期診斷依據和藥物作用的新靶點，也為炎症與原癌基因之間相互作用提供了新的依據。
結題摘要
慢性感染是結腸癌發生的重要危險因素。感染性腸炎患者結腸癌的發病率是普通人群的10-40倍，死亡率高於其它類型結腸癌。與自發性結腸癌相比，炎症相關結腸癌研究甚少，機制不明。我們在研究中發現感染性腸病和炎症相關結腸癌中患者N-RAS變異頻率高於自發性腫瘤。在結直腸癌細胞中過表達活化的N-RAS可以活化MEK-ERK和IL-6-STAT3信號通路，並抑制抑制凋亡蛋白(IAP), 從而抵抗細胞凋亡。通過轉基因技術在腸上皮細胞高表達活化N-RAS，在慢性腸炎小鼠模型中研究發現活化的N-Ras在抑制上皮細胞凋亡的同時，還能夠上調免疫反應的負性調節蛋白PD-L1和PD-L2，從而在腫瘤局部造成免疫抑制的微環境。上述結果進一步明確N-RAS活化變異在腫瘤發生髮展中的作用和機制。本課題的完成首次在分子水平闡明N-RAS促炎症相關腫瘤發生和發展中的作用機制，為該類型結腸癌提供早期診斷依據和藥物作用的新靶點，也為炎症與原癌基因之間相互作用提供了新的依據。
