《CREB-BDNF信號通路表觀修飾與SSRI類藥物抗抑鬱效應關係研究》是依託東南大學，由張向榮擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CREB-BDNF信號通路表觀修飾與SSRI類藥物抗抑鬱效應關係研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張向榮
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本研究將基於情感障礙的表觀遺傳學說以及CREB-BDNF通路與SSRI抗抑鬱效應的研究進展，從模式動物和臨床研究兩個層面探討CREB-BDNF信號通路表觀修飾與SSRI類藥物抗抑鬱效應相關性。首先，利用CUMS小鼠抑鬱模型，探討SSRIs對小鼠海馬區CREB與BDNF基因啟動子區DNA甲基化和組蛋白修飾的影響，以及與兩者基因和蛋白表達的相關性；其次，重點探討海馬區5-HT1A受體在SSRIs所致CREB-BDNF通路表觀修飾中的作用；同時，將基於我們現有的抗抑鬱劑治療前後抑鬱症患者臨床資料庫和DNA樣品庫，探討CREB-BDNF通路表觀修飾水平與SSRI藥物療效之間的關係，研究SSRI療效個體差異在表觀遺傳調控水平的分子機制。最後，綜合分析CREB-BDNF信號通路表觀調控在SSRI抗抑鬱機制中的作用，為抑鬱症有效治療提供新的實驗依據，也為探討情感障礙分子機制提供新的思路和證據。
結題摘要
表觀遺傳學理論及其研究方法近年來發展迅速，有證據表明環境應激可能通過表觀修飾介入抑鬱症發病機制，但至今為止5-HT回吸收抑制劑（SSRI）等主流抗抑鬱劑治療效應是否可能與表觀修飾相關仍不明了，本研究從動物模型、細胞實驗以及臨床研究多層次探討經典CREB-BDNF信號通路表觀修飾與SSRI類藥物抗抑鬱效應相關性，同時拓展性探討5-HT和兒茶酚胺類遞質系統基因多態性與抗抑鬱劑臨床效應的關聯。首先，我們以慢性不可預見溫和性應激刺激（CUMS）和孤養法建立大鼠應激抑鬱模型，發現應激抑鬱主要抑制整體海馬和海馬齒狀回（DG）區BDNF第IV外顯子mRNA表達而導致BDNF總體基因表達下降，而可被SSRI艾司西酞普蘭（ES）逆轉，但應激抑鬱以及ES 均不改變整體海馬和DG區BDNF第IV外顯子DNA甲基化水平，提示SSRI對海馬BDNF表達調節與DNA甲基化無顯著關聯。 第二、我們首次證實了體外培養孕鼠海馬神經幹細胞（NSC）表達有5-HT、 5-HT1AR、SERT和TPH等分子，發現SSRI氟西汀通過5-HT1AR激動作用逆轉糖皮質激素受體激動劑地塞米松（DEX）對NSC再生的抑制作用，即抑制增殖和神經元方向分化並促進致凋亡；同時發現5-HT1AR激動劑8-OH DPAT可顯著降低CREB啟動子區DNA總甲基化水平，而甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可顯著抑制海馬NSC增殖，氟西汀和8-OH DPAT可逆轉之並降低SAM導致的BDNF和CREB外顯子CpG位點高甲基化狀態，提示5-HT1A受體介導的CREB-BDNF通路甲基化可能部分參與氟西汀對NSCs再生調節機制。更重要的是，我們首次發現氟西汀可能依賴於5-HT1AR激活作用，上調胞內PKMζ基因表達，提高MAPK通路ERK1/2和CREB磷酸化水平，從而促進NSC增殖、分化並抑制凋亡，這一重要的信號傳導機制可能對理解SSRI藥物臨床效應具有較大價值。第三、臨床研究發現抑鬱症患者外周血BDNF蛋白和基因表達與抑鬱症狀可能相關，其第IV啟動子表達與總體BDNF變化基本一致，具有作為抑鬱症病情轉歸的外周血生物標誌可能性，但目前尚不能確定CREB-BDNF基因DNA甲基化參與外周水平基因表達調控；我們同時發現5-HT和兒茶酚胺系統基因部分多態性可能與抗抑鬱劑臨床效應相關。
