《海馬cAMP／PKA-CREB-BDNF信號通路介導抑鬱行為變化的可能機制研究》是依託武漢大學，由肖玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：海馬cAMP／PKA-CREB-BDNF信號通路介導抑鬱行為變化的可能機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖玲
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抑鬱症造成了沉重的社會負擔，但其發病機制、治療機制均不明確。神經可塑性假說提出假設應激可能引起海馬神經可塑性的相關變化，繼而導致抑鬱的發生；而抗抑鬱治療也可能是通過海馬神經可塑性的相關變化來引起抑鬱行為的改善。申請人的前期工作已證實神經可塑性相關蛋白BDNF/CREB/Bcl－2在不同的慢性應激時程大鼠模型的抑鬱行為變化中的可能作用。本項目擬進一步觀察臨床起效時間不同的2種SSRI類抗抑鬱藥氟西汀、艾司西酞普蘭，在不同的治療時程（7天、14天、21天）後，動物水平上大鼠抑鬱行為的變化、海馬神經再生的變化、海馬cAMP/PKA-CREB-BDNF信號通路的變化；人體水平抑鬱症狀的變化，血漿BDNF/CREB的變化。從動物水平、人體水平分別闡明cAMP-BDNF-CREB信號通路介導抑鬱行為變化的神經可塑性可能機制，為尋找抑鬱症治療的新靶點和藥物設計提供有力的試驗和理論。
結題摘要
抑鬱症造成了沉重的社會負擔，但其發病機制、治療機制均不明確。神經可塑性假說提出假設應激可能引起海馬神經可塑性的相關變化，繼而導致抑鬱的發生；而抗抑鬱治療也可能是通過海馬神經可塑性的相關變化來引起抑鬱行為的改善。申請人的前期工作已證實神經可塑性相關蛋白BDNF/CREB/Bcl－2在不同的慢性應激時程大鼠模型的抑鬱行為變化中的可能作用。本項目擬進一步觀察臨床起效時間不同的2種SSRI類抗抑鬱藥氟西汀、艾司西酞普蘭，在不同的治療時程（7天、14天、21天）後，動物水平上大鼠抑鬱行為的變化、海馬神經再生的變化、海馬cAMP/PKA-CREB-BDNF信號通路的變化；人體水平抑鬱症狀的變化，血漿BDNF/CREB的變化。從動物水平、人體水平分別闡明cAMP-BDNF-CREB信號通路介導抑鬱行為變化的神經可塑性可能機制，為尋找抑鬱症治療的新靶點和藥物設計提供有力的試驗和理論。我們考察了不同時程的氟西汀與艾司西酞普蘭套用對大鼠抑鬱行為的影響。螢光免疫雙標方法檢測海馬齒狀回ＢｒｄＵ 陽性細胞及Ｎｅｓｔｉｎ陽性細胞的表達,實時螢光定量PCR方法檢測BDNF基因表達。發現在三周用藥時程後，氟西汀與艾司西酞普蘭均明顯改善了大鼠自發運動及快感缺乏等核心症狀。而相較於氟西汀，艾司西酞普蘭更是在第一周用藥中即明顯改善了大鼠的快感缺乏。這與此前其他研究者們發現使用艾司西酞普蘭一周即對抑鬱症狀有明顯效果，而單用氟西汀，則需至少三周才能見到明顯的抗抑鬱效果相一致。也與臨床實驗中，氟西汀與艾司西酞普蘭起效時間有明顯差異結果相一致。可能的原因之一便是對海馬區神經再生的影響更快速，繼而通過對相關通路的作用，改善抑鬱行為。而值得關注的是，與同用藥時程氟西汀組大鼠相比，艾司西酞普蘭組大鼠海馬區域BDNFmRNA的表達提高更為迅速。有研究表明，海馬神經元遭遇反覆應激後會萎縮，並下調BDNF的表達，而SSRI類抗抑鬱劑的使用，可上調小鼠海馬區域BDNFmRNA的表達。這與我們的研究結果一致。結合此前的行為學結果來看，氟西汀、艾司西酞普蘭改善抑鬱症狀的起效時間與其提高大鼠海馬區域BDNF基因的表達呈對應關係。由此不難推測，這兩種抗抑鬱劑起效時間的差別可能與其上調BDNF基因表達的時效性有關。而有研究指出BDNF本身也具有抗抑鬱作用，艾司西酞普蘭的抗抑鬱療效與BDNF蛋白表達的多態性有密切聯繫，更是從側面印證
