《CREB去磷酸化介導多巴胺能神經元死亡的作用及機制》是依託中山大學，由沈慶煜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CREB去磷酸化介導多巴胺能神經元死亡的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈慶煜
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
黑質多巴胺能神經元(DA神經元)選擇性死亡是帕金森病(Parkinson disease, PD)主要的病理特徵。我們首次發現：在MPTP誘導的PD小鼠模型中，CREB磷酸化選擇性的在DA神經元內下調，且黑質緻密部比腹側背蓋區更敏感，並伴隨著ATF/CRE家族的另一個轉錄因子ATF2在DA神經元內上調。然而，CREB磷酸化下調對DA神經元死亡的作用及調控機制尚不明確。結合文獻複習，我們擬進一步：揭示CREB磷酸化下調在DA神經元死亡中的關鍵作用和機制；明確CREB磷酸化下調是由激酶失活還是磷酸酶激活所介導；尋找和鑑定CREB/ATF2促死靶基因。本項目擬採用基因工程小鼠、腺相關病毒等工具, 闡明CREB下調對DA神經元死亡的作用和調控機制，為確立PD 治療新靶標提供科學依據。
結題摘要
黑質多巴胺能神經元(DA神經元)選擇性死亡是帕金森病(Parkinson disease, PD)主要的病理特徵，發病機制不清。環磷腺苷效應元件結合蛋白CREB(cAMP-response element binding protein)是促神經元存活重要轉錄因子，Ser133是其活化最關鍵磷酸化位點，以往研究證明其既參與調節突觸可塑性過程，也參與神經退行性疾病的發生髮展。然而，CREB磷酸化對DA神經元存活的作用及調控機制和靶基因尚不明確。我們首次發現：在MPTP誘導的PD小鼠模型中，CREB磷酸化選擇性的在DA神經元內下調。進一步採用染色質免疫共沉澱（ChIP）發現CREB組成性結合在Nurr1啟動子CRE位點，MPTP模型中Nurr1蛋白和mRNA水平下調。MPTP誘導HDAC1-PP1γ複合物與CREB相互作用增加，介導CREB去磷酸化以及Nurr1下調。腺相關病毒或HDAC1抑制劑TSA干擾CREB和HDAC1相互作用，恢復CREB磷酸化以及Nurr1表達，保護MPTP誘導的DA神經元死亡。這些結果說明p-CREB下調在DA神經元死亡和PD發生中發揮重要作用，為以CREB為靶治療PD提供科學依據。
