《CD8+CD28- T 細胞在激素非依賴性前列腺癌形成中的調控作用》是依託上海交通大學，由張岩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CD8+CD28- T 細胞在激素非依賴性前列腺癌形成中的調控作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張岩
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
激素非依賴性前列腺癌（CRPC）的形成是大多數前列腺癌治療的最終結果，也是患者主要致死因素，但其形成的具體機制仍不明確。以往研究主要從腫瘤自身找原因，而忽略腫瘤微環境，特別是免疫細胞，對CRPC的調控作用。我們在自發前列腺癌TRAMP小鼠中成功建立CRPC模型，證實CD8+ T細胞是腫瘤基質中主要的免疫細胞，且首次發現CRPC中CD8+ T細胞共刺激分子CD28表達顯著降低，主要為CD8+CD28- T細胞。體外實驗發現CD8+CD28- T細胞與前列腺癌細胞共培養，可誘導其發生雄激素非依賴性生長及上皮間質轉化。本課題擬繼續在PTEN敲除小鼠自發前列腺癌模型和臨床標本中驗證CD8+CD28- T細胞與CRPC的相關性，探討其誘導CRPC形成的分子機制，尋找介導其作用的細胞因子。本項目將揭示CRPC形成中的免疫調節新機制，並為CRPC早期無創診斷提供可行性指標，為CRPC的治療提供新的靶標。
結題摘要
雄激素剝奪療法（Androgen Deprivation Therapy, ADT）是臨床前列腺癌治療的主要手段，但幾乎所有接受該療法的病患，腫瘤都會復發，並產生激素耐受性。目前的數據表明免疫細胞參與雄激素非依賴性前列腺癌(Castration-resistant Prostate Cancer, CRPC)的形成，尤其是，在雄激素剝奪初期，T細胞在前列腺癌病患和小鼠模型中大量擴增。然而，是否及是哪種T細胞亞型在CRPC發生過程中發揮重要作用仍然未知。在本課題中，我們發現一群新的CD4lowHLA-G+ T細胞亞群，其在前列腺癌病患接受ADT治療後顯著擴增。在前列腺癌小鼠模型中，一群類似表型的CD4low T細胞亞群在CRPC形成早期顯著增多。表型特徵分析確定這群細胞是IL-4表達的TH17細胞，其與病人預後呈負相關關係，在小鼠模型中證實其對CRPC的發生具有必要性。從機制方面分析，CD4low(HLA-G+) T細胞通過調節CD11blowF4/80hi巨噬細胞的活性和遷移，促進前列腺癌細胞的激素非依賴生長。另外，雄激素剝奪後，上調的PGE2-EP2信號通路抑制胸腺細胞上CD4的表達，並隨後通過上調IL23R促進CD4low naïve T細胞向IL-4表達的TH17細胞極化。從治療方面，在CD4low(HLA-G+) T細胞出現時，而非雄激素剝奪後立刻利用Celecoxib（一種選擇性的COX2抑制劑）失活PGE2信號通路，能顯著抑制CRPC的形成。總之，我們當前的研究表明一群特殊的CD4low(HLA-G+) T細胞亞群在CRPC的形成過程中具有必要性，且提出了一種結合ADT和抑制PGE2信號通路的新的治療策略用於前列腺癌的治療。
