《CD74促進胰腺癌神經侵襲的機制研究》是依託上海交通大學，由張軍峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CD74促進胰腺癌神經侵襲的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張軍峰
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經侵襲（PNI）是胰腺癌根治術後局部復發和預後不良的主要原因之一。CD74作為跨膜的糖蛋白，是理想的靶向治療的抗原。前期研究發現CD74與胰腺癌神經侵襲相關，又是胰腺癌預後的獨立危險因素。預實驗發現利用CD74的天然配體-巨噬細胞移動抑制因子（MIF）刺激胰腺癌細胞，能增強神經膠質細胞源性的神經營養因子（GDNF）的表達，促進PNI；干擾CD74的表達或利用GDNF抗體都能抑制這一作用。預實驗還發現MIF可以刺激早期生長反應基因-1（Egr-1）的表達。Egr-1是一種能促進GDNF表達的轉錄因子，同時受PI3K/Akt等信號通路調控。據此我們假設CD74通過以下通路促進PNI：CD74/MIF→下游信號分子（ERK1/2和PI3K/Akt）→Egr-1→GDNF→PNI。我們將在本課題中驗證這一通路。本課題將有助於闡明神經侵襲的機制和尋找干預胰腺癌神經侵襲的有效靶點。
結題摘要
神經侵襲(perineural invasion, PNI)是胰腺癌最具特徵性的生物學行為之一，同時也是導致胰腺癌根治術後局部復發和不良預後的主要原因。最新的研究發現在胰腺導管上皮內瘤變（PanIN）階段，神經組織結構已經發生改變，被稱為神經重構。而通過對胰腺癌小鼠模型進行藥物破壞或手術切除神經處理，可以明顯延遲PanIN向胰腺癌的轉化，並延長胰腺癌小鼠的生存期。這些研究說明神經重構是胰腺癌和神經侵襲的早期表現，對神經重構的研究可能為胰腺癌早期診斷提供思路，同時對神經重構和神經侵襲的干預可能延遲胰腺癌的發生髮展並改善預後。 CD74是主要組織相容性複合物Ⅱ相關恆定的輔助分子，正常表達於B淋巴細胞、單核/巨噬細胞等抗原遞呈細胞的細胞質及細胞膜中，是一種跨膜糖蛋白。我們的前期研究發現CD74在正常胰腺組織中幾乎不表達，而在胰腺癌中高表達，同時CD74的表達與神經侵襲具有相關性。細胞及動物實驗證實幹擾CD74的表達，可以降低胰腺癌的神經侵襲能力。CD74作為細胞膜抗體，如何調控神經侵襲，這是我們所感興趣的問題。 我們假設CD74通過神經營養因子的介導，從而促進神經重構和神經侵襲的發生。首先套用CD74的激動劑MIF以及干擾CD74，我們發現CD74的表達與GDNF具有相關性。在胰腺癌標本以及小鼠模型中，CD74與GDNF表達的相關性再次得到驗證。同時細胞和動物實驗證實幹擾CD74的表達可以降低胰腺癌神經侵襲能力，這一作用通過GDNF介導。而進一步的機制研究也揭示了CD74通過PI3K/Akt/Egr-1這一通路來調控GDNF的表達。這在以前的文獻中未見報導。 大量研究發現套用CD74的人單克隆抗體Milatuzumab對血液系統疾病的治療有著巨大的治療潛力。CD74作為一個理想的靶向治療的靶抗原，對延緩胰腺癌發展和治療胰腺癌可能存在巨大潛力。
