《CD24誘導胃癌細胞上皮間質轉化的功能及機制》是依託上海交通大學，由王穎超擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CD24誘導胃癌細胞上皮間質轉化的功能及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王穎超
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
上皮間質轉化是當今重要研究方向之一，進展期胃癌的侵襲轉移可能涉及局部發生EMT。然而胃癌發生EMT的機制尚不完全清楚。新近，本課題組發現在胃癌細胞中將CD24敲除，可以有效抑制細胞的侵襲能力，間質細胞標誌蛋白N-cadherin減少，上皮細胞標誌蛋白VDR增加，同時伴有pSTAT3的活化增強；相反將CD24表達上調，細胞侵襲能力顯著增強，N-cadherin表達增強，VDR表達減少，pSTAT3活化降低。表明CD24誘導胃癌細胞的EMT，同時伴有pSTAT3的改變。然而迄今，CD24誘導胃癌細胞發生EMT的功能和機制在國際上尚不清楚。為此，本課題將以這些重要原創發現為基礎，深入研究CD24誘導胃癌細胞EMT的機制，並利用胃癌原代細胞、組織標本和小鼠模型深入探討CD24對胃癌轉移侵襲的調控。這為胃癌轉移EMT的機制研究提出了新的關鍵分子，對胃癌轉移的預防和治療提供了潛在的靶標。
結題摘要
胃癌的發生髮展是一多步驟、多因素的過程，相關易感基因和信號通路關係紊亂是研究的熱點，而其中作為粘附分子的CD24作用值得深入探究。前期，本課題組在1044例人的活檢及手術標本中發現伴隨正常→萎縮→腸化→上皮內瘤變→癌的逐漸進展，CD24的表達逐漸升高；收集了正常，慢性胃炎的活檢標本及胃癌手術標本總計1035例，通過免疫組化發現：從正常、慢性非萎縮性胃炎、萎縮、腸化、異型增生到胃癌的發展過程中，CD24的表達逐漸升高(P＜0.001, r=0.859)；在70例隨訪10年由正常逐漸進展的胃黏膜活檢標本中也得到了相同的結果，提示CD24有可能參與了胃癌的發生髮展。進一步在胃癌細胞系中發現，下調CD24可以誘導胃癌細胞發生增殖抑制、G1期周期阻滯，進一步發生細胞凋亡，同時伴有線粒體跨膜電位 (mitochondrial membrane potential)的崩塌，但不影響死亡受體通路和內質網應激。進一步的機制研究提示CD24可能通過活化STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3)，介導胃癌細胞的抗凋亡功能，並調控E-cadherin，VDR和fibronectin的蛋白表達促進胃癌細胞的侵襲，進一步的機制研究提示STAT3的活化同樣介導了CD24誘導胃癌細胞侵襲能力的改變。鑒於CD24對胃癌細胞系增殖、凋亡及侵襲的體外效應，我們進一步構建了裸鼠胃癌移植瘤模型，發現套用siRNA靜默胃癌細胞CD24基因表達可以抑制胃癌移植瘤生長，並顯著抑制STAT3的活化；慢病毒 (Lentivirus, LV)過表達CD24基因可以顯著促進胃癌移植瘤生長和STAT3的活化。表明CD24對裸鼠胃癌移植瘤具有治療作用，靶向CD24治療胃癌具有一定的可行性，這對進一步認識胃癌的發生和調控機制具有重要的理論和現實基礎。
